Ingénierie moléculaire d’architectures organiques repliées

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Les tâches les plus importantes des processus moléculaires du vivant sont effectuées par des molécules en forme de brins hautement modulables – les biopolymères – constituées de séquences d’un petit nombre d’unités élémentaires (4 bases nucléotidiques pour l’ADN, 20 acides aminés pour les protéines). Reconnaissance moléculaire, catalyse, transport, stockage et duplication de l’information, conversion et stockage d’énergie, moteurs, ces fonctions reposent sur la capacité des biopolymères à adopter des structures tridimensionnelles repliées définies par la séquence des monomères qui les composent. Jusqu’à il y a une quinzaine d’année, l’aptitude au repliement était considérée comme l’apanage exclusif des biopolymères. Cependant, un changement majeur de paradigme a résulté d’importantes découvertes en chimie. De nombreux oligomères et polymères non naturels ont été synthétisés et ont eux aussi montré une aptitude au repliement. De fait, les biopolymères ne constituent que quelques familles de molécules pouvant se replier parmi bien d’autres. Ces structures repliées artificielles, nommées « foldamères », sont pour certaines voisines des biopolymères et trouvent des applications en tant que mimes des structures biologiques auxquelles elles ressemblent : on parle par exemple de peptidomimétiques ou de nucléomimétiques. D’autres foldamères sont structurellement éloignés des biopolymères et offrent la perspective de structures et de fonctions au-delà de celles produites par la nature. L’intérêt de l’étude des foldamères réside donc principalement dans leurs différences avec les biopolymères, et non dans leur ressemblance : qu’est-ce que des compositions chimiques différentes peuvent apporter de nouveau ?

Notre équipe a développé une famille originale de foldamères issus d’acides aminés aromatiques. Les séquences d’acides aminés aromatiques possèdent certaines caractéristiques des acides nucléiques (empilement aromatique dans les structures repliées) et certaines caractéristiques des peptides et protéines (squelette polyamide). Ces foldamères adoptent des structures hélicoïdales qui, pour certaines, possèdent une stabilité de conformation sans précédent et qui constituent des modules de construction robustes pour élaborer des architectures repliées synthétiques de très grande taille.

De fait, l’efficacité de la synthèse chimique organique permet d’espérer à court terme la production routinière d’objets repliés artificiels de 20 kDa et plus. En outre, la rigidité intrinsèque des squelettes amide aromatique permet de prévoir de façon fiable leurs préférences conformationnelles, ce qui ouvre la voie à une ingénierie des motifs repliés comparable à celle qui a été développée pour les acides nucléiques.

Les hélices de foldamères amides aromatiques montrent une forte propension à l’assemblage en structures à deux, trois, voire quatre brins hélicoïdaux. Une grande variété d’objets a été élaborée à partir d’un petit nombre de monomères agencés dans de courtes séquences, ce qui laisse entrevoir l’accès à un espace de structures repliées possiblement aussi riche que celui des protéines ! Les squelettes non naturels des foldamères issus d’amides aromatiques donnent accès à des motifs repliés hors d’atteinte des biopolymères. Par exemple, il est possible d’agencer dans une même séquence une série de monomères de telle sorte que le diamètre de l’hélice formée augmente à partir des extrémités, pour atteindre un maximum en son centre, définissant ainsi une cavité complètement entourée du squelette hélicoïdal au sein de laquelle une reconnaissance moléculaire hautement sélective est accomplie. De nouvelles générations de récepteurs de synthèse basés sur des capsules repliées en hélice ont ainsi vu le jour.

Une extension récente de ce concept a conduit à des moteurs moléculaires constitués d’hélices repliées qui s’enroulent spontanément autour de tiges moléculaires et glissent rapidement le long de celles-ci. D’autres résultats montrent que le repliement des oligoamides aromatiques conduit à l’accélération de certaines réactions chimiques, et de là au développement de catalyseurs, et que des analogues solubles dans l’eau de ces foldamères présentent des propriétés biologiques prometteuses pour la reconnaissance moléculaire des acides nucléiques.

Les foldamères aromatiques émergent donc comme une nouvelle famille d’objets repliés hautement programmables, possédant un ensemble de propriétés distinctes de celles des acides nucléiques et des protéines. L’extraordinaire gamme de structures et de fonctions des biopolymères permet par analogie de prédire un immense potentiel de développement des foldamères amides aromatiques. La conception de ces foldamères constitue une approche rationnelle par laquelle des systèmes chimiques complexes, de grande taille et possédant des fonctions uniques pourront être produits.