Les deux types de photorécepteurs, les bâtonnets et les cônes jouent des rôles distincts et spécialisés pour la vision des vertébrés. Alors que les bâtonnets sont numériquement dominants chez la plupart des mammifères, leur unique rôle est de percevoir la lumière dans des environnements très sombres. Leur fonction est saturée et ils ne sont donc pas opérants de jour ou dès que l’éclairage dépasse le seuil de la pénombre. Ce sont donc les cônes qui assurent la fonction visuelle la plus importante, et donc essentielle, permettant de percevoir les formes et les couleurs. Ils sont entièrement responsables de l’acuité visuelle. Chez les primates, les cônes sont d’ailleurs regroupés au centre de la rétine, la fovéa, qui est le point de fixation visuel.
Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont des pathologies incurables entrainant la cécité. Ces maladies touchent 40 000 patients en France et plus d’un million dans le monde. La rétinopathie pigmentaire qui est la forme la plus fréquente de ces pathologies progresse en deux temps, une première phase correspond à la perte des bâtonnets qui meurent par apoptose est suivie de la mort des cônes qui ne sauraient survire sans les bâtonnets. L’existence de ce lien entre les deux types de photorécepteurs est à l’origine de la stratégie thérapeutique sur laquelle nous travaillons. En effet, les mutations de 58 gènes différents sont responsables individuellement de la rétinopathie pigmentaire qui progresse d’une perte de la vision nocturne, peu handicapante, vers la cécité résultant de la perte de la vision centrale, celle des cônes. Nous avons identifié un des produits du gène Nucleoredoxin-like 1 (NXNL1) comme le facteur de survie produit et sécrété par les bâtonnets et nécessaire à la survie des cônes. De manière tout à fait originale, l’étude du mécanisme d’action de ce facteur de viabilité, nommé Rod-derived Cone Viability Factor (RdCVF), prévient la mort des cônes en stimulant leur métabolisme énergétique, énergie nécessaire au maintient d’une structure cellulaire du photorécepteur dans laquelle sont incérées les molécules qui captent la lumières, les opsines. RdCVF accélère l’entré du glucose dans les cônes via une protéine réceptrice à leur surface, glucose qui est métabolisé par la glycolyse aérobie, une utilisation du glucose généralement réservée aux cellules se divisant rapidement comme les cellules cancéreuses. La mort des bâtonnets qui est le résultat direct de la mutation à l’origine de la maladie entraine une perte d’expression de RdCVF, une réduction de l’énergie disponible par les cônes pour maintenir cette structure et donc pour maintenir la présence des opsines, de là la cécité. Notre objectif est donc de rétablir l’expression de RdCVF par thérapie génique pour prévenir la perte de la vision centrale en maintenant la fonction des cônes.
