Verrouiller les bords, pas trop !

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Cette loi peut s’exprimer de la façon suivante. Au départ nous avons 2 morphogènes, par exemple dorsal et ventral comme BMP et Shh dans le tube nerveux, plus généralement, A et B. A induit HA et B induit HB, deux homéogènes, mais HA réprime HB et HB réprime HA. Il peut s’ensuivre l’expression de 2 gradients, un gradient de HA et un gradient de HB. Ces deux facteurs de transcription peuvent se trouver exprimés transitoirement dans les mêmes cellules, mais du fait qu’ils sont auto-activateurs et inhibiteurs réciproques (notre loi générale), alors le gagnant prend tout et, sauf élément de régulation supplémentaire permettant la co-existence, un bord se forme. Il est ici assez clair que ce bord admet, du fait des fluctuations, une certaine variabilité, sauf à invoquer un élément assurant une plus grande robustesse.

Mais nous savons former un patron avec un seul morphogène. Nous avons même admis que pour le tube nerveux l’invention du deuxième morphogène (Shh) répond à un agrandissement de la structure qui rend le premier morphogène(BMP) inopérant parce qu’il ne peut pas diffuser assez loin. Dans un tel cas, comment faire un bord sauf à imaginer que le gradient de A se traduit en l’expression d’homéogènes HA1, HA2, HA3 (classe A), comme dans le modèle du drapeau français de Wolpert, c’est à dire avec des seuils ? Mais les seuils admettent un certain niveau de variabilité qui fait que le bord ne peut être net que si on ajoute une hypothèse supplémentaire. Comme dans le cas précédent nous proposons que pair active pair, impair active impair et que pair et impair s’inhibent réciproquement. Alors le cas précédent devient une variante du second cas avec classe A et classe B.

Avant d’explorer plus avant ce modèle, nous avons rappelé que l’expression d’homéogènes, ou d’autres gènes de développement, ne suffit pas à former des bords, il faut évidemment des cibles qui effectuent le travail. Les Ephrins et leurs récepteurs Eph par exemple, mais aussi d’autre effecteur, molécules d’adhésion (NCAM, cadhérines) ou le système Notch-Delta, et d’autres encore. Si on réfléchit un peu à la question, la nature même de ces facteurs qui sont tous, molécules d’adhésion comprises, des molécules de signalisation, fait que les bords ne sont pas morts. En fait, c’est là que ça se passe, là que « ça bouge ».

Les homéoprotéines, cela a été démontré dans notre laboratoire, sont des molécules qui transduisent un signal, au bord justement. On peut étendre cette notion de bord, pour proposer qu’elle s’applique à tout contact entre cellule. Et ces échanges – homéoprotéines comprises – que nous avons explorés à propos des étapes précoces de la formation de ce système nerveux sont, à mon sens, probablement fonctionnels au niveau cellulaire, tout particulièrement au niveau de la synapse, un bord parmi d’autres.

Ces propositions ne sont pas sans conséquences sur le plan de l’évolution puisque ces homéoprotéines exprimées chez tous les multicellulaires, dès le début, sont très probablement – en tout cas c’est l’hypothèse que je forme – les plus anciennes des molécules de signalisation, d’une signalisation pas très robuste, la robustesse ayant résulté de l’invention des autres molécules plus classiques.

Mais si les homéoprotéines sont les premières molécules de signalisation, comment ont-elles pu – sans protéines effectrices – exercer leur activité ? Nous proposons que les premières signalisation ont impliqué l’activité mitochondriale et une synthèse d’ATP régulée par les homéoprotéines et capable de jouer sur l’état du cytosquelette et sur la localisation des molécules de surface. C’est là un schéma parcimonieux impliquant très peu de classes de molécules, des molécules dont nous savons que leur existence a forcément précédé l’invention de la multicellularité, y compris pour les homéoprotéines dont la fonction première aurait pu être de réguler la conjugaison chez les organismes unicellulaires.

Pour revenir un peu en arrière, nous avons comparé le modèle classique des morphogènes à celui que nous proposons, fondé sur le transfert intercellulaire d’homéoprotéines. Dans le modèle classique, un morphogène diffuse à partir d’une source et induit l’expression, en gradient (ou non) de deux facteurs (pas forcément de transcription) qui s’inhibent réciproquement. Au niveau où les deux facteurs se rencontrent, leur inhibition réciproque entraîne la formation d’un bord, mais ce bord est initialement irrégulier. S’il s’agit de facteurs de transcription, ils doivent être transitoirement co-exprimés dans les mêmes cellules. La régularisation demande soit de la mort cellulaire, soit un changement d’identité, soit une migration.

Le deuxième modèle que nous avons proposé est que les morphogènes ne diffusent pas énormément mais induisent un homéogène. L’homéoprotéine passe de cellule à cellule et s’auto-induit, on peut donc la considérer comme « infectieuse ». Elle rencontre alors une autre homéoprotéine, qui vient en sens inverse et a la même propriété d’auto-induction, mais les deux sont inhibitrices réciproques, d’où la formation d’un bord.

Nous avons alors comparé les deux modèles en réinterprétant les données de la littérature, en particulier celles qui concernent la position des bords et donc la surface des territoires dans le système nerveux central, dans le cadre des hypothèses classiques et dans le cadre de celles que nous avons avancées récemment sur la base de nos propres observations.