Tracer des bords

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Les concepts de compartiment et de frontière entre compartiments sont nés des travaux menés chez la Drosophile. Les frontières ont plusieurs fonctions, elles constituent des obstacles à la migration des cellules, des bords à suivre pour la migration des axones et des centres de signalisation. Ces centres de signalisation participent au « patterning » des tissus embryonnaires en réglant la sécrétion d’oncogènes et de morphogènes, parfois sous une même forme moléculaire (Wnt, FGF, ...).

Cette segmentation des vertébrés fut redécouverte par Lumsden et Keynes en 1989 sur le cas du rhombencéphale. Je dis « redécouverte » à cause du caractère pionnier de la proposition d’Étienne Geoffroy Saint-Hilaire en 1822. Mais parler de redécouverte est un peu exagéré. Si, dans un cas comme dans l’autre, la première observation est anatomique, ce qui emporta l’adhésion en 1989 fut le corrélat génétique de l’expression des gènes Hox et l’orthologie entre les gènes Hox de la mouche et des vertébrés qui permettait de penser cette orthologie aussi au niveau anatomique.

C’est donc le corrélat entre génétique et anatomie ou plutôt une forme de congruence entre orthologie génétique et orthologie anatomique qui autorise en 1989 à étendre aux vertébrés un concept de segmentation jusque là réservé à certains invertébrés, dont les arthropodes.

Le cerveau antérieur qui donnera naissance au télencéphale, diencéphale et mésencéphale présente aussi des renflements et constrictions provisoires du neurépithélium, qui suggèrent l’existence de « compartiments ». Cette configuration anatomique comme le patron d’expression de nombreux gènes a permis l’émergence d’une conception neuromérique du cerveau antérieur qui désigne une forme de compartimentation antéro-postérieure (AP). Par ailleurs, une compartimentation DV est aussi présente.

Le modèle prosomérique, proposé par Puelles, Rubenstein et collègues dans les années 1990 a eu une réelle influence sur notre façon de penser le développement et l’évolution du cortex. Ce modèle proposait une division du cerveau – le long de l’axe AP – en 6 segments ou prosomères (métamères du prosencéphale) : P1 à P3 pour le diencéphale et P4-P6 pour l’hypothalamus et le télencéphale. Il est tout à fait remarquable que ces frontières AP comme DV se situent presque toujours sur les lignes de partage d’expression de gènes de développement.

À ce point, nous avons introduit l’hypothèse née du travail de notre laboratoire selon laquelle certains facteurs de transcription sont eux-mêmes des morphogènes, donc des molécules capables de transduire un signal et que les bords se forment là où ils se « rencontrent » au sein du neuroépithélium. Cette idée a été développée plus tard.

En attendant, nous avons fourni quelques informations sur le développement du cortex. D’abord, de quels neurones sont composés le cortex ? Pour 80 % d’entre eux, il s’agit de neurones pyramidaux glutamatergiques, excitateurs, générés dansla zone ventriculaire (subventriculaire). Les autres 20 % sont des neurones GABAergique, inhibiteurs, qui sont générés dans les régions ventrales, les éminences ganglionnaires, médianes, latérales (et caudales), du télencéphale et migrent de façon tangentielle pour rejoindre le télencéphale dorsal.

Le télencéphale se forme à partir du prosencéphale, à l’avant de cette structure qui donne aussi, plus postérieurement, le diencéphale et le mésencéphale. La formation du télencéphale se fait vers E8.5 avec l’expression du facteur de transcription Foxg1. Dès l’expression de Foxg1, le télencéphale dorsal se divise en sous régions, à commencer par une région antérieure et latérale qui va donner le néocortex et une région postérieure et médiane qui va donner l’hippocampe, « l’ourlet cortical » et le plexus choroïde.

Le télencéphale ventral se divise en une région médiane (MGE) et deux régions latérales et caudales (LGE et CGE), les éminences ganglionnaires. Ces régions donneront les ganglions de la base, et les structures limbiques associées (amygdale et accumbens). MGE produit aussi les neurones GABA à somatostatine ou parvalbumine (PV) et les interneurones NPY des ganglions de la base et du cortex (après migration). La CGE produit les interneurones à calretinine et VIP. La LGE produit des interneurones du bulbe olfactif plus des neurones des projections inhibitrices du striatum et des aires limbiques.

Nous avons introduit dans ce schéma une autre interaction entre Lhx 2 et Lhx5. Lhx5 est exprimé dans l’ourlet cortical et sa perte entraîne celle du plexus choroïde. Lhx2 est exprimé dans la zone ventriculaire, selon un gradient et est fortement réprimé par BMP2/4 (dorsal) ce qui l’exclue de l’ourlet cortical. La perte de Lhx2 conduit à une expansion de l’ourlet et du plexus au dépend du néocortex. Il s’agit d’un autre exemple de ces antagonismes qui apparaissent de plus en plus comme représentatifs d’une loi générale.