Génétique de l'hôte et sensibilité aux maladies infectieuses

Sans doute l’un des cours les plus difficiles que j’ai eu à préparer et donner compte tenu de la complexité du sujet qui requiert une maîtrise de la génétique humaine et des méthodes variées et évolutives d’identification des gènes responsables de la sensibilité à certaines maladies. Dans des contextes de forte consanguinité, des mutations transmises sur un mode mendélien donnent lieu à des situations quasi caricaturales de sensibilité à des agents infectieux, bactériens, viraux ou fongiques. Elles affectent surtout le jeune enfant et leur effet s’atténue avec l’âge chez les survivants. Ces mutations permettent des approches thérapeutiques substitutives et sont surtout de formidables fenêtres pour la compréhension des fonctions de certains effecteurs connus ou non du système immunitaire humain. La situation consistant en la tentative d’identification de mutations/polymorphismes géniques responsable de la sensibilité à de grandes maladies endémiques est plus complexes dans la mesure où cette analyse doit faire appel à de vastes cohortes étudiées à l’échelon de l’ensemble du génome (genome-wide association studies ou GWAS). En dehors des exemples historiques comme l’association du trait drépanocytaire ou de l’absence du gène Duffy à la résistance au paludisme, les situations de sensibilité sont complexes et multigénique, la contribution des polymorphismes responsables étant en général limitée (faible « lodd score »). Il s’agit néanmoins d’un domaine en plein essor qui porte beaucoup d’espoirs, grâce aux progrès dans la séquence et à la disposition de banques de diversité croissante de polymorphismes dans les gènes humains (ex : HAPMAP). Peut-être à ce compte trouvera-t-on enfin le(s) Saint Graal.