Le cours a débuté par un rappel des mécanismes de génération de la diversité de reconnaissance antigénique des lymphocytes T et B suivi d’une introduction à quelques maladies auto-immunes. Les exemples du lupus érythémateux disséminé (auto-immunité dite systémique impliquant essentiellement des autoanticorps) et de la sclérose en plaques (auto-immunité ciblant le système nerveux impliquant essentiellement les lymphocytes T). Il est connu depuis fort longtemps qu’une part d’hérédité est associée au risque de maladies auto-immunes (fréquence accrue chez les jumeaux vrais par exemple), mais ce risque est relativement faible. Néanmoins, l’analyse de cette hérédité, si elle n’apporte pas d’information quant à la prédiction du risque individuel, permet d’identifier des gènes de susceptibilité et ainsi de contribuer à la compréhension de la physiopathologie de ces maladies. Les méthodes modernes d’analyse génomique par étude de liaison génétique ont ainsi permis d’identifier des centaines de loci dans le génome où des variations de séquence confèrent un risque (ou protègent) de maladies auto-immunes. Ces loci correspondent souvent à des gènes codants ou des régions du génome régulatrices impliquées dans les réponses immunes des lymphocytes T, B, des monocytes pointant ainsi vers des voies biologiques pertinentes. Une validation biologique de l’effet de certains variants a été obtenue, mais il faut garder à l’esprit que chacun de ces variants ne contribue que modestement au risque individuel de survenue d’une maladie auto-immune. Une fraction de ces variants représentent des facteurs de risque partagés par plusieurs maladies auto-immunes, d’autres peuvent être restreints à une maladie et même à une population donnée, ce qui accentue bien sûr la complexité de l’analyse. Il est intéressant d’observer que certains de ces variants génétiques semblent avoir été sélectionnés dans l’évolution comme variants conférant une protection contre tel ou tel microorganisme.
À l’opposé de ces variations fréquentes mais de faible impact, il est opportun de s’intéresser aux exemples rares offerts par la génétique mendélienne de susceptibilité aux maladies auto-immunes. Ces situations exceptionnelles ont l’avantage de simplifier l’analyse et d’identifier des éléments-clés du contrôle de l’auto-immunité et de l’auto-inflammation. Cinq mécanismes ont ainsi été identifiés et vont être discutés au cours du premier séminaire et des prochains cours.
