Contrôle périphérique de l'auto-immunité (1)

À côté du mécanisme central décrit lors du cours précédent, il existe plusieurs systèmes de contrôle de l’autoréactivité en périphérie, c’est-à-dire au sein des organes lymphoïdes secondaires et potentiellement des tissus sièges d’une réponse immune. Le premier mécanisme a trait aux lymphocytes T régulateurs dont les premières évidences proviennent d’expérience de transfert de lymphocytes T chez la souris ainsi que de thymectomie néonatale. Une pathologie humaine héréditaire rare (le syndrome IPEX) caractérisée par une inflammation sévère de l’appareil digestif à début périnatal associée à la survenue de plusieurs maladies auto-immunes (diabète, anémie, etc.) et allergiques est provoquée par une anomalie de différenciation de lymphocytes T régulateurs (Treg). Cette population a été identifiée. Son développement dépend d’un facteur de transcription : FOXP3, déficitaire au cours du syndrome IPEX. Ces cellules sont générées comme les autres lymphocytes T dans le thymus, mais, en périphérie, des lymphocytes T CD4 effecteurs peuvent aussi, dans des conditions environnementales définies, se transformer en cellules régulatrices qui expriment FOXP3. Il a été montré que, lors de la différenciation intrathymique, la génération des Treg est proportionnelle à l’affinité du récepteur T pour l’antigène du soi. Ainsi, de façon opérationnellement logique, la présence des antigènes du soi active préférentiellement des cellules régulatrices plutôt qu’effectrices. Ces Treg sont eux-mêmes soumis à un contrôle homéostatique, ce qui permet une balance adéquate entre réponse effectrice nécessaire à l’égard des antigènes étrangers (infections) et contrôle de l’auto-immunité. Cette balance est en partie sous l’effet de la consommation par l’interleukine 2 (IL2) des Treg, lors de leur recirculation dans le thymus. En effet, l’IL2 est une cytokine essentielle à la différenciation des Treg ainsi qu’à leur survie et expansion. Ainsi, il a été montré que le niveau d’IL2 thymique contrôlait le développement des Treg. Par ailleurs, des résultats récents obtenus par des techniques fines d’imagerie cellulaire (histocytométrie) in vivo indiquent que les Treg sont placés dans des zones stratégiques au niveau des organes lymphoïdes secondaires, c’est-à-dire au contact des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes à l’entrée des ganglions lymphatiques. Ils peuvent donc être localement activés et exercer in situ leurs fonctions régulatrices sur les cellules effectrices via les molécules membranaires (CTLA4, etc.) et la sécrétion de cytokines inhibitrices (IL10, TGFb). Les Treg sont par ailleurs présents en nombre au niveau de l’intestin (colon) où ils contrôlent la réponse immune à l’égard de la flore intestinale physiologique et évitent une inflammation excessive. Les molécules impliquées dans ces processus ont été en partie identifiées.