Contrôle central de l'auto-immunité

Un des mécanismes mis en jeu dans le contrôle de l’autoréactivité des lymphocytes consiste dans l’élimination au cours de la différenciation des lymphocytes T et B des cellules dont l’affinité pour les autoantigènes est la plus forte. Il s’agit du processus de sélection « négative ». Des progrès tangibles ont été accomplis ces dernières années dans la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu, notamment au niveau du thymus. L’analyse d’une autre maladie héréditaire rare responsable d’auto-immunité : le syndrome « Apeced » (Autoimmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy) a conduit à identifier la protéine AIRE (AutoImmune REgulator) comme un médiateur essentiel du processus de sélection négative. Cette molécule est exprimée par les cellules épithéliales de la médullaire thymique. AIRE se fixe sur la chromatine inactive et contribue à recruter, au niveau de milliers de gènes, les facteurs facilitant la transcription de ces gènes. Ainsi, ces cellules épithéliales expriment en petite quantité nombre de protéines de l’organisme telles que l’insuline par exemple. Des peptides issus de ces protéines sont présents directement ou indirectement par les cellules dendritiques aux lymphocytes T. Ceux d’entre eux qui ont une affinité élevée pour ces peptides du soi reçoivent des signaux de mort cellulaire et sont donc éliminés. La topologie intrathymique de présentation de ces autoantigènes est hétérogène, ce qui augmente la probabilité du contact et donc d’élimination des clones T autoréactifs. Cependant, AIRE ne gouverne pas l’expression de toutes les protéines du soi au niveau thymique. Récemment, le facteur de transcription Fezf2 a été identifié chez la souris comme responsable de l’expression d’une fraction d’entre eux. Le mécanisme d’action précis reste à déterminer. Une question importante non résolue concerne la coordination de l’induction de l’expression des protéines du soi au niveau thymique par AIRE et Fezf2 afin d’optimiser la sélection négative des cellules autoréactives à haute affinité.