Contrôle de l'inflammation et maladies auto-inflammatoires

Ce cours a débuté par un rappel de description des récepteurs et des voies de signalisation mises en jeu dans les réponses de l’immunité innée. C’est dans ce contexte qu’à nouveau l’identification de maladies héréditaires rares responsables de pathologies auto-inflammatoires a contribué au cours de ces dernières années à mieux comprendre les voies de régulation (contrôle) de l’immunité innée. Ainsi plusieurs anomalies génétiques qui affectent des récepteurs de la famille des NLR (NOD-like receptor) impliqués dans le cytoplasme dans la reconnaissance des molécules microbiennes sont responsables d’une activation « spontanée » de réponse inflammatoire inhérente à une production excessive d’interleukine 1. L’étude d’autres maladies inflammatoires a conduit à identifier la molécule ADAR1 comme un puissant régulateur de la voie de signalisation de MDA5, une molécule cytosolique détectrice d’ARN double brin viral. Une série de pathologies héréditaires provoque une production excessive d’interféron de type 1 (cf. infra, séminaire 2). Dans ce contexte, les fonctions de l’immunité innée rejoignent l’immunité adaptative responsable d’auto-immunité car une fraction des patients atteints de lupus disséminé avec autoanticorps anti-ADN a pour caractéristique une production excessive d’interféron de type 1 dont les conséquences moléculaires (« signature interféron ») peuvent être aisément détectées. Les hypothèses liant excès de production d’interféron, perturbation de l’immunité adaptative et production d’anticorps anti-ADN ont été discutées pendant le cours. Le lien entre immunités innée et adaptative a ainsi été illustré par la mise en évidence d’une pathologie très rare caractérisée par la survenue conjointe d’auto-inflammation et d’auto-immunité provoquée par des mutations d’un gène régulateur de la voie NFkB par ubiquitination et dégradation de chaines polyubiquitinylées de complexes activateurs de NFkB. Cette molécule « A20 » contrôle ainsi le niveau de signalisation induit par des multiples récepteurs des cellules du système immunitaire. Enfin, il a été montré comment, physiologiquement, la localisation de molécule d’ARN provoque ou non une maladie auto-immune : le récepteur TLR7 de l’immunité innée détecte au sein d’endosomes des ARN simples brins d’origine virale. L’ARN endogène est présent dans le noyau et le cytoplasme mais pas dans ces endosomes. Cependant, un défaut de régulation du catabolisme des ARN endogènes (cf. infra) peut résulter d'une activation pathologique de ces récepteurs responsable de pathologies auto-inflammatoires et de lupus disséminé.