L’équipe Organisation nucléaire et contrôle post-traductionnel en physiopathologie, dirigée par le Pr Hugues de Thé et le Dr Valérie Lallemand-Breitenbach, basée au Collège de France (CIRB) et à l’hôpital Saint-Louis, étudie la biologie des corps nucléaires PML. Ces compartiments cellulaires sont formés par la protéine éponyme (PML) et sont impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions biologiques, notamment des fonctions anticancéreuses comme l’induction de la mort cellulaire. L’équipe s'intéresse à une forme de cancer du sang agressive nommée leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) dans laquelle la désorganisation des corps PML contribue à la pathogénie de la maladie. Les travaux de l’équipe avaient montré que l’arsenic permet la guérison de la quasi-totalité des patients par sa capacité à se lier à un domaine de PML et à enclencher la dégradation de la protéine de fusion responsable de la maladie.
Dans une étude publiée le 1er septembre 2023 dans la revue Cancer Discovery, les scientifiques du Collège de France, de l’Inserm et du CNRS en collaboration avec l’équipe du Pr Hua Naranmandura et du Pr Zhou de l’université du Zhejiang en Chine, se sont intéressés aux mécanismes de formation de ces corps nucléaires PML et à leur régulation par l'arsenic. Ils ont découvert qu’une petite partie de la protéine, nommée domaine B2, a un rôle central dans ce processus. Après avoir élucidé la structure 3D de ce domaine B2, ils ont démontré qu’il a la capacité à former des trimères. L’arsenic se fixe sur la boîte B2 de PML sur un trio de résidus de cystéines normalement impliqué dans la détection du stress oxydant. Dans la LAP, l’arsenic parvient à forcer la formation des corps nucléaires PML en se liant à ces trois cystéines et à restaurer un point de contrôle de la prolifération et de la survie. Ainsi, ces travaux expliquent, au niveau moléculaire, l’action de l’arsenic dans cette maladie.
Illustration : Corps nucléaires PML visualisés par microscopie confocale. Sur l’image, la protéine PML est marquée en vert et le noyau en bleu.
