Mitochondries, stress oxydatif, radicaux libres

Écouter l'audio

Avant de m'engager dans la question de l'architecture du noyau et de l'instabilité génétique, je vais revenir quelques instants sur la fin du cours de la semaine dernière que j'ai un peu expédié faute de temps.

Je vous rappelle (DIA IV.2) que chez la Drosophile, le vieillissement s'accompagne de l'induction de l'expression de rétrotransposons, que ce soit des rétrotransposons à LTR (comme gypsy) ou des rétrotransposons plus classiques comme les LINEs et que cette expression s'accompagne d'une baisse de la performance comportementale et d'une augmentation de la mortalité surtout quand Argonaute est inactivé ce qui diminue l'activité de répression par les piRNA (DIA IV.3).

Mais évidemment ce ne sont là que des mouches et je vais clore cette section avec un travail du même groupe sur les humains et les souris (Li et al., PLOS One 7, 9, e4409, 2012). Partant de la constatation que l'expression d'éléments transposables (TE) spécifiques a été observée dans plusieurs désordres de type neurodégénératif, les auteurs ont démontré que nombre des transcrits d'éléments transposables se lient à une RNA-binding protein appelée TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) qui joue un rôle dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et les dégénérescence fronto-temporales (FTLD). D'où les expériences et hypothèse qui suivent sur le rôle des TE et de leur répression dans la régulation de la neurodégénérescence et du vieillissement chez les mammifères.

L'accumulation d'inclusions cytoplasmiques contenant TDP-43 est une caractéristique de plusieurs maladies neurodégénératives dont l'ALS, la FTLD et l'AD. Des mutations dans cette protéine sont à l'origine de quelques cas de formes familiales ou sporadiques d'ALS. Les auteurs ont donc repris les données déjà publiées sur les ARN immunoprécipités avec un anti TDP-43 (rat et humain) et trouvé un enrichissement spectaculaire en séquences dérivées de chaque classe de TE (DIA IV.4, en haut à gauche). En comparant entre humains sains et humains avec une dégénérescence fronto-temporale (FTLD), les auteurs constatent un enrichissement presque général chez les individus sains (DIA IV.4 en haut à droite). Ces résultats pouvaient suggérer chez les patients une diminution de la régulation des TE. Cette hypothèse a été testée de deux façons différentes.

Dans un premier temps les auteurs ont analysé le nombre de « reads » de séquences répétitives (les TE sont des séquences répétitives) dans des données de séquençage d'ARN à partir de modèles murins de pathologie TDP-43. Deux modèles ont été utilisés, un de gain de fonction de TDP-43 humaine dans une souris transgénique et l'autre de perte de fonction (oligonucléotides antisens) dans le striatum de souris. Le gain de fonction de cette protéine qui s'agrège est censé exerce un effet dominant négatif sur la fonction normale de TDP-43 et est donc identique, par ses effets, à une perte de fonction. Dans les deux modèles (DIA IV.4, en bas) on constate en effet une forte augmentation de 86 (gain de fonction) et 223 (perte de fonction) de l'expression des TE de toutes les familles.

Pour conclure cette partie du cours, le message est très simple. Avec le temps, la modification globale de la structure de la chromatine est à l'origine d'une dérégulation de l'expression génétique qui augmente le nombre des cassures de l'ADN en même temps qu'elle diminue l'efficacité de la réparation. C'est pour cette raison que le reste du cours d'aujourd'hui est consacré au rapport entre architecture du noyau et instabilité génétique.

Je commencerai ce chapitre de notre promenade dans la longévité par des protéines qu'on appelle les lamines nucléaires. Ces lamines appartiennent à la classe des filaments intermédiaires et participe donc au cytosquelette cellulaire (je développerai dans un moment) et constituent un échafaudage auquel s'accrochent la chromatine et d'autres protéines jouant un rôle important dans la stabilité du génome. Des mutations dans les lamines ou des facteurs permettant leur maturation sont à l'origine de syndromes de vieillissement précoce (Hutchinson-Gilford, Néstor-Guillermo progeria) et plusieurs changements d'expression de lamines (lamines A/C et lamine B1/B2) ont été observés au cours du vieillissement cellulaire (encore faut-il distinguer la cause de l'effet). Je commencerai donc par expliquer ce que sont les lamines en m'appuyant essentiellement sur la revue de Burke & Stewart (Nature Reviews MCB. 14: 13-24, 2013).