La longévité cérébrale et ses pathologies

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Pour ce dernier cours de l'année, je vais reprendre un peu sur les télomères, la fin du cours d'il y a deux semaines puis remettre tout ce qui a été discuté en mémoire afin d'ouvrir un peu plus largement sur l'intégration des différents mécanismes du vieillissement et vous préparer à la suite du cours, en 2014. Je commence par vous rappeler le schéma de renouvellement des neurones des grains et périglomérulaires du bulbe olfactif (DIA VI.2). Je vous rappelle aussi, rapidement, que le vieillissement s'accompagne d'une baisse de renouvellement de ces cellules accompagnée d'une baisse parallèle de l'activité télomérase (DIA VI.3).

Nous avons commencé à discuter la semaine dernière le lien possible entre raccourcissement des télomères et modification morphologique des neurones (et pas seulement leur sénescence et apoptose). C'est important car cela suggère une fonction autre - possiblement physiologique - des télomères. Comme je l'avais souligné, il se trouve que les souris de laboratoire ont des télomères beaucoup plus longs que les humains et que les souris sauvages (40 à 60 kbp versus 5 à 10 kbp). C'est la raison pour laquelle, comme vous l'avez constaté la semaine dernière, les analyses sont faites à la 3^e, 4^e ou 5^e génération (G3, G4 ou G5) de souris dépourvues d'activité télomérase (mutation de Terc, l'ARN substrat de la télomérase).

Les auteurs (Ferron et al., J. Neurosci. 29: 14394-14407, 2009) rappellent que dès G3 on constate une baisse du nombre de cellules GFAP (les cellules souches), de neuroblastes et aussi de neurones marqués par le ßIII-tubulin, plus - nous l'avons aussi constaté antérieurement - une diminution du volume du bulbe olfactif (DIA VI.4). Cette même DIA VI.4 rappelle les différents types cellulaires (NeuN et ßIII-tubulin marquent les mêmes cellules) et les données quantitatives en A montrent la diminution du nombre de cellules marquées par le BrdU, donc nouvellement générées, dans le bulbe olfactif.

Malgré cette baisse globale de neurogenèse in vivo, la prolifération des neuroblastes telle qu'on peut l'évaluer par le nombre de neurones exprimant la ßIII-tubulin et marqué par le BrdU (injecté seulement 12 heures avant l'analyse) est identique chez les WT et les mutant à G3 (14,6 % versus 11,9 % avec des erreurs standard de 1,1 et 2,1 %, c'est dans le texte pas sur la DIA). Cela suggérait une prolifération non modifiée des neuroblastes, mais peut-être une moindre survie ultérieure de ces cellules, comme le suggère l'effet de la mutation de p53 sur le nombre de cellules in vivo (DIA VI.4 panels A et B) ou la taille des neurosphères in vitro (DIA VI.4, panel F).

En effet, p53 est un anti-oncogène, c'est-à-dire une protéine qui induit sénescence et apoptose (en particulier - mais pas seulement - dans les cellules qui risquent de devenir tumorales d'où le terme d'anti-oncogène). Il reste que la différence la plus forte observée par les auteurs est une différenciation incomplète avec une diminution de la longueur du dendrite le plus long et du nombre de branchements mesuré par celui des extrémités libres. La DIA VI.5 quantifie le pourcentage de cellules différenciées à partir des neurosphères et montre que les neurones (ß3-tubulin) sont les cellules les plus affectées avec un sauvetage par la mutation de p53 ce qui est en faveur d'une mort prématurée. En B est illustré le phénotype de ces neurones avec un sauvetage par mutation de p53, y compris au niveau morphologique, ce qui suggère une action autre que de survie pour la protéine p53. On remarquera d'ailleurs que même chez le sauvage l'absence de p53 a un effet dramatique sur la morphologie neuronale.