Avant de reprendre, je veux souligner que l’attitude qui consiste à ne pas voir la pathologie ou le vieillissement comme le résultat d’une dégradation permanente à partir d’un point idéal, ce qui est encore la vision dominante, mais de la considérer comme un déséquilibre entre destruction et construction, un excès de l’un ou de l’autre pouvant avoir des conséquences pathologiques, ouvre des voies nouvelles au développement de thérapies. Ce n’est donc pas à un jeu purement gratuit auquel nous nous livrons.
Alors que les modifications subtiles sont prises en charge par le système BER sur lequel nous nous sommes attardés la semaine dernière et dont je vous rappelle les principales étapes (retrait de la base, hydrolyse du squelette phosphodiester, réparation et ligation DIA II.2), des lésions plus volumineuses (bulkier) de l’ADN simple-brin (souvent induites par les UV) sont capables de distordre la structure hélicoïdale de l’ADN. Ces lésions sont prises en charge via la réparation par excision de nucléotide (NER) et non plus de la seule base comme dans le cas du BER. Cette réponse implique plusieurs étapes : (i) la reconnaissance de la lésion, (ii) une coupure de part et d’autre de la lésion, (iii) le remplissage de la partie délétée et (iv) la ligation. Ce qui engage l’activité coordonnée d’une trentaine d’enzymes (DIA II.3). En plus de réparer globalement l’ADN (GG-NER pour global genome) quand les lésions ont un effet de distorsion sur la structure come, par exemple une liaison entre deux thymidines (DIA II.3), la réparation par excision de nucléotide (NER) répare aussi au cours de la transcription (synthèse d’ARN à partir de l’ADN) (TC-NER pour transcription-coupled NER), les modifications qui peuvent bloquer la progression de la RNA-polymérase. Ces deux systèmes diffèrent par les mécanismes de reconnaissance de la lésion ((i) dans la DIA II.3), mais utilisent les mêmes enzymes (ii à v dans la même DIA II.3). On voit en haut à droite que dans un cas c’est le changement de structure dû à la lésion qui est reconnu par RAD23B et que dans le deuxième cas c’est l’arrêt de la RNA polymérase (Pol-II) qui constitue le signal. Pour la suite c’est à peu près la même chose dans les deux cas, avec des hélicases comme XBP et XDP qui désenroulent l’ADN, et TFIIH qui maintient le système ouvert donnant ainsi accès aux enzymes de réparation. Les deux nucléases XPF et XPG retirent tout le morceau abîmé et la DNA polymérase recopie le brin complémentaire avant que la ligase n’achève le travail.
