Dans ce deuxième cours, nous avons poursuivi la dissection génétique de la machinerie de transduction mécano-électrique, en nous penchant sur la recherche du canal de transduction mécano-électrique (ou canal de TME). Les premières questions qui se sont posées concernant ce canal sont celles de sa localisation, du nombre de canaux par cellule sensorielle et par stéréocil, puis de ses caractéristiques pharmacologiques et biophysiques. La localisation du canal de TME a d’abord été déterminée, de façon assez grossière et indirecte, par des mesures électrophysiologiques, puis de manière plus directe et précise en utilisant des méthodes optiques, à savoir l’imagerie calcique. Par ailleurs, les mesures de plus en plus fines des courants activés lors d’une déflexion de la touffe ciliaire ont conduit à une estimation du nombre de canaux par stéréocil et une analyse fine de leurs propriétés dans le cadre du modèle du gating spring. Pour autant, à ce jour, l’identité moléculaire de ce canal reste largement méconnue. Des candidats se sont succédé ; certains restent valides. La recherche des composants du canal de TME gagne à être introduite dans le contexte plus général des connaissances actuelles sur les canaux ioniques activés mécaniquement, dont l’identification s’est accélérée au cours des dernières années et dont les mécanismes d’activation ont, pour certains d’entre eux, été découverts.
Nous avons retracé la « saga » de la recherche du canal de TME, dont nous avons rappelé les différentes étapes, qui comportent un certain nombre d’« essais manqués ». Puis nous nous sommes concentrés sur des protéines transmembranaires, aujourd’hui considérées comme les meilleurs candidats pour appartenir au canal de TME, ou plus largement au complexe moléculaire dont ce canal fait partie. Nous avons passé en revue tour à tour chacun des candidats proposés, à savoir les protéines TMHS (tetraspan membrane protein of hair cell stereocilia), TMIE (transmembrane inner ear expressed protein), et TMC1/TMC2 (transmembrane channel-like protein 1/2), toutes codées par des gènes de surdité, en indiquant les éléments récents qui ont permis de conforter l’hypothèse de leur implication dans la machinerie de TME. Ils sont essentiellement fondés sur l’étude des souris dont le gène correspondant a été inactivé. Il semble maintenant bien établi que TMC1 et TMC2 sont en rapport étroit avec le canal de TME ; ces protéines pourraient en former une sous-unité auxiliaire ou bien entrer dans la composition du pore du canal. Nous avons néanmoins souligné les difficultés qui persistent pour valider la participation de ces candidats au canal de TME, la plus pressante étant de démontrer que ces protéines se comportent bien comme des canaux mécanosensibles dans des systèmes d’expression cellulaires hétérologues. Par ailleurs, à tout moment, un gène de surdité peut survenir, qui code pour une protéine répondant mieux aux critères de « meilleur candidat » que les protéines TMC. De toute évidence, la fin de la saga n’est pas écrite, et pourrait s’avérer encore riche en surprises.
