La découverte des antibiotiques et leur utilisation dans le traitement d’infections a constitué une des avancées les plus spectaculaires du xxe siècle dans le domaine de la médecine. Cependant, l’utilisation massive, parfois excessive, des antibiotiques rend progressivement les bactéries résistantes. Cette résistance des bactéries aux antibiotiques incite les chercheurs à trouver de nouvelles substances antibactériennes ainsi que de nouvelles cibles. La voie de biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), un cofacteur essentiel en biologie, constitue une voie métabolique intéressante pour le développement de nouveaux agents antibactériens. En effet, un des intermédiaires réactionnels de cette voie de biosynthèse, l’acide quinolinique, est synthétisé de façon différente chez les procaryotes et chez les eucaryotes. Chez la plupart des eucaryotes, il est produit via la dégradation du L-tryptophane alors que chez les bactéries opportunistes et pathogènes ainsi que chez la plante, il est synthétisé à partir du L-aspartate sous l’action successive de deux enzymes : la L-aspartate oxydase (NadB) et la quinolinate synthase (NadA). Ceci fait de la quinolinate synthase et de la L-aspartate oxydase des cibles particulièrement attractives pour le développement de nouveaux antibactériens. Jusqu’à ce jour aucun inhibiteur de la quinolinate synthase n’a été mis en évidence aussi bien in vitro qu’in vivo. NadA est une métalloprotéine universelle à centre Fe4S4 essentiel pour son activité. Le mécanisme catalytique de la réaction catalysée par la quinolinate-synthase est encore mal compris ainsi que le rôle du centre FeS dans la catalyse.
Comprendre le mécanisme de la réaction catalysée par la quinolinate synthase constitue ainsi un véritable défi en chimie biologique. Au cours du séminaire, nous précisons d’abord les différentes étapes de la voie de biosynthèse du NAD chez les eucaryotes et procaryotes avec un intérêt plus particulier pour l’étape dans laquelle intervient la quinolinate synthase NadA. Ensuite, nos travaux récents sur la quinolinate synthase sont abordés avec notamment l’utilisation d’une molécule comme sonde mécanistique de la réaction catalysée par NadA et comme potentiel nouvel agent antibactérien agissant selon un nouveau mode d’action.
