Microbiome, nutrition et métabolisme, de l'homéostasie à la pathologie

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La relation microbiote-nutrition est sans doute l’un des domaines les plus visibles du mutualisme homme-microbes. Le microbiote intestinal métabolise des aliments ingérés par l’hôte et des éléments de l’hôte (mucines). Inversement, des produits du métabolisme microbien peuvent être convertis par l’hôte. Le profil des métabolites présents dans l’intestin dépend donc de la combinaison du métabolisme eucaryote de l’hôte et du métabolisme procaryote du microbiote.

Des différences importantes sont observées au niveau des produits du métabolisme intestinal des souris axéniques, par comparaison avec les souris conventionnelles. L’administration d’antibiotiques peut exercer un effet sur le profil métabolique de l’intestin, mais aussi sur le profil métabolique systémique de l’animal traité. Le traitement de souris par la streptomycine affecte les niveaux de 87 % des métabolites identifiés dans les selles. Des voies métaboliques importantes comme le métabolisme des sels biliaires, des lipides pro-inflammatoires et des hormones stéroïdes sont affectés. Ces effets ne sont pas confinés aux selles. Le traitement de rats par une combinaison de pénicilline et de streptomycine donne lieu à un changement des profils des métabolites dans les selles, mais aussi dans les urines, signant un effet systémique.

Les souris axéniques ont une adiposité réduite et requièrent un régime alimentaire accru pour atteindre le même poids que des souris conventionnelles. Elles ont une capacité réduite d’extraction d’énergie à partir d’un régime riche en hydrates de carbone. Elles sont résistantes à un régime alimentaire de type occidental, riche en graisses et en sucrose et quasiment sans hydrates de carbone. Par comparaison avec les souris conventionnelles, l’intestin grêle de souris axéniques montre une expression plus élevée de angiopoietine-like protein 4 (ANGPTL4) ou fasting-induced adipose factor (FIAF) qui induit l’oxydation des acides gras dans le muscle squelettique. Le microbiote intestinal apparaît donc capable de moduler directement le métabolisme de l’hôte, en particulier lipidique.

Microbiote et obésité

Les souris axéniques ont une adiposité réduite, comparées aux souris conventionnelles. Leur adiposité est restaurée lorsqu’elles sont recolonisées par une flore conventionnelle. La « collecte » excessive d’énergie par le microbiote au cours de l’obésité a été étudiée/démontrée chez des souris conventionnelles génétiquement obèses ob/ob qui présentent une augmentation d’acides gras à chaînes courtes (SCFA) dans leur cæcum et une diminution de la quantité d’énergie dans leurs selles, par comparaison avec les souris conventionnelles non génétiquement obèses. L’analyse métagénomique du microbiote cæcal a montré un enrichissement en gènes/fonctions en rapport avec la dégradation des polyosides alimentaires chez les souris ob/ob. Le phénotype « obèse » a pu être transmis par la transplantation de microbiote. Les souris axéniques transplantées avec le microbiote de donneuses « obèses» gagnent deux fois plus de poids que celles colonisées avec le microbiote de souris minces.

Chez l’homme, les observations demeurent généralement indirectes et corrélatives. Les études métagénomiques montrent une différence de composition entre le microbiote des sujets obèses et des sujets de poids normal, mais les résultats demeurent dans l’ensemble relativement conflictuels. Les sujets obèses ont un microbiote altéré avec une nette réduction de la diversité des espèces présentes, sans que la signification précise de cette observation soit comprise. Ce microbiote fécal montre néanmoins une capacité accrue d’extraire l’énergie.

Obésité : une maladie inflammatoire chronique ?

Le microbiote intestinal peut aussi entraîner une résistance à l’insuline et un diabète de type 2 en causant une inflammation chronique de faible niveau. L’inflammation de faible niveau fait maintenant partie du syndrome métabolique. L’endotoxinémie et la translocation bactérienne sont deux paramètres clés liant microbiote intestinal, inflammation de faible niveau et syndrome métabolique. Dans un modèle murin : une alimentation riche en graisse entraîne une augmentation (2 à 5 fois plus) de l’endotoxinémie métabolique.

Ces découvertes modifient significativement notre vision de l’obésité et du diabète, et offrent pour le futur de nouvelles interventions comme la transplantation fécale.