La dysbiose, nouvelle entité en médecine ?

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La vision classique « un pathogène-une maladie » (postulats de Koch) ne recouvre pas l’ensemble des maladies liées à un conflit hôte-microbes. Elle en est un sous-ensemble. Il faut adopter une vision plus large dans laquelle des anomalies de l’hôte (génétiques ou environnementales) amènent à la constitution d’une flore déséquilibrée pathogène, ou à une rupture de la tolérance au microbiote causant en retour ce déséquilibre (effet de l’inflammation et d’autres facteurs). De telles flores peuvent donner lieu à des pathologies de nature variable, locales ou systémiques : maladies allergiques, MICI voire cancer, obésité, et probablement d’autres…

Dans ce contexte, on remplace la notion de pathogène unique par celle de communauté de microorganismes représentant collectivement une entité pathogène : c’est la dysbiose.

La dysbiose (intestinale) est l’altération soutenue de l’équilibre normal du microbiote intestinal. Deux possibilités schématiques : « état stable alternatif » a priori sans conséquence pathologique et « état pathologique » caractérisant un microbiote pathogène.

La connaissance du microbiote « sain » et de sa variabilité intra/interindividuelle est un préalable indispensable à la définition d’un microbiote « pathologique/pathogène ». Cette définition doit se faire à l’échelle du microbiote de chaque site colonisé (intestin, peau, cavité buccale, voies respiratoires, vagin) car les différences intersites à l’échelle individuelle sont bien plus importantes que les différences intrasites à l’échelle interindividuelle. Les paramètres de définition d’une dysbiose sont donc difficiles et le champ est en perpétuelle évolution. L’aspect le plus visible est la réduction de diversité.

Par ailleurs, la compréhension des rapports composition-fonction du microbiote intestinal est une question clé. Les études exclusivement centrées sur la composition en genres/espèces des microbiotes (ARNr 16S) ne peuvent informer sur les fonctions sans ambiguïté. Des microbiotes de composition très différente peuvent être fonctionnellement proches, certaines espèces taxonomiquement distinctes partageant des fonctions communes (particulièrement métaboliques).

La validation expérimentale des propriétés pathogènes de la flore est difficile chez l’homme. La valeur corrélative des données est améliorée lorsqu’on travaille chez des jumeaux (homozygotes). Le transfert de microbiote homme-animal est possible. Un effet pathogène est souvent observé, mais l’extension des résultats à l’homme reste problématique. Les expériences de contamination de souris par une flore dysbiotique par co-housing sont faciles chez la souris (coprophagie), mais chez l’homme, les cas de transmission sont rares et discutables (pour autant qu’étudiés).

Une grande distance existe entre une expérience en animal gnotoxénique, où une espèce candidate va sembler pathogène (pathobionte), alors qu’elle ne l’est pas lorsqu’elle fait partie d’une flore complexe. Le seuil et la signification du déséquilibre sont difficiles à fixer.

Ces études permettent néanmoins d’espérer l’identification de « signatures » ou « biomarqueurs » dysbiotiques de situations pathologiques. Il faut pour cela un effort accru sur l’analyse métagénomique « au lit du malade », au niveau génomique par séquençage profond. Les difficultés soulignées concernant l’identification d’une signature d’espèce ou de genre microbien pourraient faire émerger des biomarqueurs non pas microbiologiques, mais métaboliques et/ou immunologiques.

En dépit de ces réserves, la « pharmacobiotique » se développe avec l’objectif de manipuler le microbiote intestinal avec un but thérapeutique. Des données encourageantes existent dans les modèles expérimentaux, mais on relève peu de succès en clinique humaine. Quatre approches sont considérées :

les probiotiques, qui sont des microorganismes vivants qui, après ingestion en quantité adéquate, sont censés conférer un bénéfice en matière de santé à l’hôte (Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium et autres) ;
les prébiotiques, dont des ingrédients alimentaires, essentiellement des sucres non absorbables (oligofructose, inuline, galacto-oligosaccharises, lactulose, oligosides du lait maternel ou HMO) censés promouvoir de façon sélective la croissance de certaines bactéries de type probiotique ou l’activité du microbiote ;
les postbiotiques : les nouveaux développements en métagénomique et métabolomique du microbiome intestinal et de la réponse de l’hôte permettent d’envisager ces nouvelles approches identifiant des postbiotiques, c’est-à-dire des molécules effectrices des effets bénéfiques éventuels ;
la transplantation fécale, qui est pour l’instant la seule approche ayant apporté des résultats satisfaisants, en particulier dans la prévention des récidives des colites pseudo-membraneuses à Clostridium difficile.