Les moyens de défense : prévention et traitement

Une excellente revue récente résume les voies de la biogenèse des peroxysomes (Smith & Aitchison, 2013). On notera que les peroxynes 11 α et ß sont toutes deux impliquées dans la formation des peroxysomes à partir d’un peroxysome préexistant. La peroxyne 11ß est nécessaire à la prolifération constitutive des peroxysomes (Schrader et al., 1998). Sa surexpression provoque l’élongation des peroxysomes préexistants, qui sera suivie de leur fission. Les souris dont le gène correspondant est inactivé ne survivent pas. La peroxyne 11α a été impliquée dans la prolifération induite des peroxysomes. Récemment, le gène Pex11α a été inactivé (Weng et al., 2013) : les souris sont viables, mais la prolifération des peroxysomes dans le foie normalement induite par un régime hypercalorique est défectueuse.

Le peroxysome, qui produit et dégrade les ROS, possède des détecteurs du statut redox de la cellule. Ils sont loin d’être tous identifiés. Parmi eux, on peut citer : la peroxyne 11ß, qui n’est active que sous forme réduite, monomérique (Marshall et al., 1996), la GPx1 de la levure, peroxyrédoxine atypique (Ohdate & Inoue, 2012), ainsi qu’une Prx homologue de la Prx5 des mammifères (Bener Aksam et al., 2008) ; la peroxyne 5 se comporte comme un détecteur redox, tant pour la charge de son cargo, que pour sa libération au sein du peroxysome (Bindoli et al., 2008) : elle ne pourra libérer son cargo que si le milieu intérieur du peroxysome est réducteur. La peroxyne 5 possède trois résidus cystéine, dont la substitution par des résidus sérine a permis d’établir les rôles respectifs dans ces deux activités (Ma et al., 2013). Notons que l’ubiquitination des protéines du peroxysome, qui détermine leur destin (dégradation ou recyclage), pourrait également dépendre du statut redox ; en effet celle de la peroxyne 5 a la particularité de se faire sur un résidu cystéine. Enfin, le vieillissement des peroxysomes paraît s’accompagner d’une baisse du pouvoir réducteur de leur contenu interne. On peut en rapprocher l’observation selon laquelle, durant l’établissement de fibroblastes en culture, ces cellules contiennent peu d’H₂O₂ lors des premiers passages, mais accumulent H₂O₂ après plusieurs passages (Legakis et al., 2002).

Les maladies liées aux peroxysomes ont été brièvement discutées (Trompier et al., 2014). Les maladies en rapport avec l’atteinte de la biogénèse des peroxysomes – syndrome de Zellweger, adrénoleucodystrophie néonatale, maladie de Refsum infantile, et chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 1 – atteignent la migration des neurones durant le développement embryonnaire, la myélinisation des fibres nerveuses (Kassmann, 2014) et conduisent à une inflammation en rapport avec la surexpression de cytokines proinflammatoires (interleukine 1, TNFα…). Une atteinte auditive neurosensorielle est observée ; elle est attribuée aux défauts de la myélinisation, essentielle pour la précision temporelle de la propagation du signal sensoriel dans les voies auditives.

Le dialogue entre le peroxysome et la mitochondrie a aussi retenu notre attention (Dirkx et al., 2005; Islinger et al., 2012).

Les thérapies anti-oxydantes ont été discutées. La N-acétylcystéine peut réduire les ponts disulfures des protéines, mais elle entre en compétition dans cette fonction avec les thiorédoxines et les glutarédoxines, qui sont particulièrement efficaces. Son rôle serait en conséquence limité aux cystéines situées profondément dans les molécules, que ces enzymes ne pourraient atteindre en raison de leur taille. En revanche, la N-acétylcystéine a la capacité de bloquer la glutathionylation des cystéines et la création de ponts disulfures entre des cystéines sous forme sulfénique.

Pour protéger contre le stress oxydant, l’anti-oxydant le plus puissant est le glutathion. Les autres anti-oxydants sont le cuivre, le zinc, le manganèse, le sélénium, et le fer, qui sont nécessaires à l’activité d’enzymes anti-oxydantes. Cependant, ils peuvent s’oxyder spontanément par les réactions de Fenton et d’Haber-Weiss, créant des radicaux hydroxyles. Parmi les anti-oxydants, on peut citer les ubiquinones et le cytochrome c. Les ubiquinones jouent un rôle dans la production des ROS, et protègent les lipides contre la peroxydation. Le cytochrome c aurait un effet dû à la capture des électrons libres de l’anion O₂^– dans la chaîne respiratoire mitochondriale. La vitamine E et la vitamine C agissent comme anti-oxydants. La vitamine E est liposoluble ; elle se fixe sur les membranes et séquestre les radicaux libres. La vitamine C est hydrosoluble ; elle peut capter H₂O₂ et les radicaux OH. La D-méthionine et l’ebsélène (C13H9NOSe) ont le même effet sur le stress oxydant.

Comme nous l’avons vu, les SOD préviennent la formation de l’anion O₂^– à l’origine d’H₂O₂. Dans une étude relativement ancienne, un effet protecteur important contre les effets de la surexposition au son était obtenu chez le rat par l’injection conjointe d’une SOD et d’allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) (Seidman et al., 1993). Cette injection protégeait ces animaux des effets produits par l’exposition à un son de large spectre (100 Hz à 20 kHz), d’une intensité de 90 dB pendant 60 heures ; l’élévation du seuil auditif était moindre qu’en l’absence de ce traitement.

Une prévention de la perte auditive peut être obtenue par un préconditionnement sonore. Il s’agit d’une voie intéressante à explorer dans une perspective thérapeutique, car la protection obtenue pourrait s’appliquer à une diversité de situations d’agression du système auditif. Le préconditionnement sonore produit une élévation des protéines « chaperons ». Ces protéines, découvertes lors de la réponse à un choc thermique, sont aussi appelées « protéines du choc thermique », ou heat shock proteins (HSP) (May et al., 2013). La protéine HSP70 protège les cellules sensorielles de l’utricule contre les effets délétères des aminoglycosides. Elle est secrétée par les cellules de soutien, et agirait sur les cellules sensorielles. Dans un article récent (Roy et al., 2013), le protocole de préconditionnement sonore utilisé conduisait à une élévation significative d’HSP32 et très forte d’HSP70, qui protégeait l’audition des animaux soumis au cisplatine ou aux aminoglycosides...

La restriction calorique a un effet majeur sur le statut redox. Elle ralentit la progression de la surdité liée à l’âge, ou presbyacousie, chez la souris C57BL/6J (Someya & Prolla, 2010). Elle protège les neurones du ganglion cochléaire et les cellules sensorielles de la cochlée des souris C57BL/6J. Son effet sur le seuil auditif implique la sirtuine 3, située dans la mitochondrie, et dont l’expression augmente en réponse à la diète calorique. Les sirtuines sont des désacétylases dépendantes de NAD⁺. Elles contrôlent la transcription, en agissant sur les histones et sur de nombreux facteurs de transcription ; elles agissent également sur des enzymes. Quand le gène qui code pour la sirtuine 3 est inactivé, l’effet de la diète calorique sur la progression de la presbyacousie reste limité. La diète calorique conduit à une baisse du glutathion oxydé, sans modification du glutathion réduit. Chez les souris soumises à la diète calorique mais défectueuses en sirtuine 3, le glutathion oxydé augmente. Durant la diète calorique, la sirtuine 3 semble conduire à un environnement plus réducteur au sein de la mitochondrie, ce qui augmente le système de défense anti-oxydant lié au glutathion. La sirtuine 3 désacétyle l’isocitrate déshydrogénase 2 mitochondriale, et stimule ainsi son activité enzymatique (conversion de NADP⁺ en NADPH). Or les deux voies mitochondriales anti-oxydantes qui convertissent H₂O₂ en H₂O, celle des Grx et celle du système Prx-Trx, utilisent des réductases à NADPH. Notons que c’est la première fois qu’une explication moléculaire de l’effet bénéfique de la restriction calorique sur la progression de la perte auditive liée à l’âge est avancée.