Les agresseurs du système auditif : son, xénobiotiques, vieillissement... Aspects génétiques de la susceptibilité individuelle à ces agresseurs

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Le premier cours (6 février 2014) a porté sur les agents agresseurs du système auditif et les avancées récentes concernant les mécanismes impliqués dans la susceptibilité à la surdité induite par les aminoglycosides. À côté des agents agresseurs du système auditif connus depuis longtemps, tels que le bruit, les aminoglycosides, le cisplatine, figurent depuis peu les opiacés et les opioïdes.

Les mécanismes de l’ototoxicité du cisplatine ont retenu notre attention. Ils font intervenir, dans les cellules sensorielles, un transporteur du cuivre, CTR1, et un transporteur des cations organiques, OCT2 (Thomas et al., 2013). La toxicité du cisplatine met en jeu le canal de transduction mécano-électrique auditive, sans que l’on sache si cette dépendance se rapporte ou non au passage du cisplatine à travers ce canal. La susceptibilité génétique à la perte de l’audition liée au cisplatine a été associée à deux gènes codant pour des méthyltransférases, la thiopurine-S-méthyltransférase (TPMT) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), impliquées dans le métabolisme des médicaments (Weinshilboum, 2006 ; Ross et al., 2009). Toutefois, les résultats de cette étude pharmacogénomique n’ont pas encore été reproduits.

Depuis 1992, la perte de l’audition due aux aminoglycosides a été associée à des mutations dans l’ADN mitochondrial qui code pour l’ARN de la petite sous-unité du ribosome mitochondrial, l’ARN ribosomique 12S (Prezant et al., 1992). La mutation la plus fréquente, A1555G, est présente à l’état homoplasmique chez environ un individu sur cinq cents. On la trouve associée à différents haplotypes mitochondriaux. En règle générale, elle n’a pas de traduction clinique chez le jeune enfant ; quand survient la perte auditive, elle est souvent asymétrique. En Chine, dans la région de Shanghai, où la prise d’aminoglycosides rendrait compte de 25 % des atteintes auditives du sujet jeune, cette mutation est retrouvée chez un quart de ces patients. Elle est aussi responsable de perte de l’audition chez certains individus pour lesquels on n’a pas connaissance d’une prise d’aminoglycosides. Du point de vue de l’évolution des espèces, la mitochondrie a pour origine la bactérie, pour laquelle la sensibilité aux aminoglycosides de la traduction des ARN messagers en protéines est connue et comprise depuis longtemps. Les erreurs de traduction sont provoquées par les aminoglycosides en se fixant sur l’ARN 16S de la petite sous-unité du ribosome bactérien. En conséquence, la mutation A1555G a été rapidement identifiée comme se situant au site de liaison des aminoglycosides, à proximité du site de liaison des ARN de transfert (ARNt). La surdité par prise d’aminoglycosides est expliquée par les erreurs de traduction que ces antibiotiques provoquent au sein des protéines codées par le génome mitochondrial, soit 13 protéines, impliquées pour la plupart dans la phosphorylation oxydative. En 2002 est découvert un nouveau facteur de transcription mitochondrial, TFB (McCulloch et al., 2002), qui partage avec le facteur de transcription codé par le gène bactérien KsgA une activité méthyltransférase (utilisant la S-adénosyl-méthionine comme donneur de méthyl) agissant sur la traduction des ARN messagers en protéines. Ces deux facteurs sont donc impliqués dans la transcription et la traduction. TFB méthyle deux adénines très conservées à travers l’évolution, qui se situent sur l’ARN ribosomique mitochondrial 12S dans sa région 3’, à proximité de la mutation A1555G. KsgA fait de même. Il méthyle ces deux mêmes adénines sur l’ARN ribosomique bactérien 16S. Les mutations qui inactivent le gène KsgA protègent cependant les bactéries contre les effets des aminoglycosides. Deux facteurs TFB, TFB1 et TFB2, sont présents chez les mammifères. Le facteur TFB1 humain a essentiellement une activité méthyltransférase, et exerce donc principalement un contrôle sur la traduction. Or la région génomique qui porte le gène TFB1 se comporte comme un locus modificateur de l’expression phénotypique de la mutation A1555G chez les patients. Enfin, certains travaux indiquent que la mutation A1555G conduit à une hyperméthylation des deux adénines cibles de TFB1. Au total, la chaîne de réactions suivante paraît émerger : la mutation mitochondriale A1555G, à l’origine d’une hyperméthylation des deux adénines de l’ARN ribosomique mitochondrial 12S, affecte la biosynthèse des protéines mitochondriales.

À côté de l’effet des aminoglycosides sur la traduction des protéines dans la mitochondrie, effet exacerbé par la présence de la mutation A1555G, un effet via des espèces oxygénées activées, plus communément appelées par le nom qui leur est donné en anglais (reactive oxygen species ou ROS), a été récemment rapporté (Raimundo et al., 2012). L’altération des protéines mitochondriales conduit à une augmentation de la production des ROS, suivie de l’activation du facteur proapoptotique E2F1 et de la voie de signalisation proapoptotique Rb-E2F1, conduisant à l’apoptose cellulaire.

Reste à comprendre comment, dans ce schéma, E2F1 perçoit l’augmentation des ROS. L’AMP kinase phosphoryle la protéine Rb, qui régule l’activité du facteur E2F1. L’AMP kinase est elle-même activée par une phosphorylation dépendante des ROS. La séquence d’événements proposée allant de la mutation A1555G à l’hyperméthylation de l’ARN 12S, la production de ROS, et enfin la phosphorylation de l’AMP kinase activant le facteur E2F1, est en accord avec les résultats obtenus chez des souris transgéniques qui sur-expriment TFB1. Ces souris présentent une augmentation de l’expression protéique du facteur E2F1 dans la cochlée. Sa restriction à la cochlée pourrait expliquer la limitation de l’effet de la mutation A1555G à cet organe. Notons qu’au cours des dernières années, l’entrée cochléaire des aminoglycosides a été précisée en utilisant la gentamicine couplée à un composé fluorescent, injectée par voie intrapéritonéale.