L'infection par le VIH, une défaite du système immunitaire ? (I)

Deux grandes questions occupent aujourd’hui le champ de la recherche sur l’infection par le VIH : i) le concept de réservoir viral, et ii) le fait qu’un petit nombre de sujets infectés contrôlent la réplication du virus même en l’absence de traitement : les « elite controllers ».

Le traitement antirétroviral permet de réduire considérablement la réplication virale et ainsi de restaurer un pool de lymphocytes T CD4 suffisant pour contrôler les risques infectieux, mais il épargne un réservoir de cellules infectées de façon latente ou avec un taux de réplication virale faible. L’arrêt du traitement conduit à une reprise rapide de la réplication virale et à la réapparition du déficit immunitaire. Il est donc critique de comprendre les caractéristiques de ce réservoir afin d’essayer de le cibler par de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce réservoir concerne environ 1 lymphocyte T CD4/10⁶, capable de reprendre une réplication virale effective. La durée de vie de ce pool est de l’ordre de 44 mois, sa stabilité indiquant un équilibre entre perte cellulaire et division. On sait aujourd’hui qu’il est établi très tôt dans le cours de l’infection lors de la transition des lymphocytes T du stade effecteur à mémoire, soit après environ 6 à 12 jours d’infection au stade d’expression maximale du corécepteur du VIH CCR5. La capacité d’expansion (nécessaire au maintien du réservoir) est essentiellement le fait des capacités de prolifération homéostatique ou induite par un antigène, caractéristiques des cellules T mémoires. Diverses stratégies ont été envisagées pour détruire ce réservoir reposant sur l’activation de la réplication virale par des agents modificateurs épigénétiques suivies d’une immunothérapie ciblée par lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Si cette approche a pu s’avérer efficace dans des modèles expérimentaux in vitro, les tentatives de mise en œuvre in vivo (souris humanisées) s’avèrent à ce jour un échec du fait de la résistance des lymphocytes infectés par sélection in vivo de résistance aux cellules cytotoxiques. Il faudrait pouvoir agir très précocement au cours de l’infection en maximisant la réponse immune cytotoxique au cours de l’établissement du réservoir.

Une petite fraction d’individus infectés par le VIH (< 1 %) continue à contrôler la réplication virale après interruption du traitement antirétroviral, et ce, pendant des années ou des dizaines d’années. La compréhension de ce(s) mécanisme(s) de contrôle est bien sûr clé pour obtenir un tel effet chez tous les sujets infectés ! On sait que cette situation ne reflète pas de différence de souches virales infectantes. Les sujets « controllers » ont des caractéristiques génétiques (allèle HLA et KIR) qui contribuent (sans être rigoureusement indispensables) au fait que les réponses immunes T soient plus intenses, plus diversifiées – tant en matière d’Ag reconnus que de fonctions effectrices – et sans doute d’apparition plus précoce au cours de l’infection.

Néanmoins, le contrôle de l’infection n’est pas complet chez ces sujets. Il persiste un certain degré de réplication virale au sein du compartiment de lymphocytes T présents dans les organes lymphoïdes secondaires dans les zones extra-folliculaires. On peut donc parler d’un phénomène de compartimentalisation du contrôle de l’infection.

Dans ce contexte, quelles nouvelles stratégies thérapeutiques envisager ? Immunothérapie et vaccination doivent avoir pour objectif une génération rapide et intense de lymphocytes T cytotoxiques polyfonctionnels. L’utilisation d’anticorps neutralisants à large spectre – discutée dans mon cours il y a un an – peut représenter une forme d’immunothérapie passive, en cours d’évolution clinique. Les efforts de vaccination préventive ou thérapeutique n’ont pas à ce jour abouti à des résultats tangibles malgré la « sophistication » des protocoles intégrant l’utilisation de plusieurs antigènes, et l’adjonction d’une immunostimulation par cytokine.

Néanmoins, les progrès constants dans la compréhension de la génétique du réservoir viral et des réponses immunes efficaces des controllers devraient permettre de voir ce défi mieux relever au cours des prochaines années.