Troubles de la compréhension de la parole : causes périphériques et centrales

Résumé

Le quatrième cours de cette série centrée sur le thème « entendre sans comprendre » a porté sur des aspects médicaux. Ce thème est inspiré par les propos tenus par une des patientes d’Arnold Starr, pionnier de l’étude des neuropathies auditives : « Je vous entends mais je ne vous comprends pas ».

En 1996, Arnold Starr introduisait le terme « neuropathie auditive » dans un article dont il était le premier auteur. Il y rapportait les résultats des tests physiologiques et comportementaux qu’il avait obtenus chez une dizaine de patients présentant des atteintes auditives qu’il attribuait à « une anomalie de la portion auditive du nerf VIII du crâne ». Chez ces personnes, les produits de distorsions des otoémissions acoustiques étaient préservés ainsi les potentiels microphoniques cochléaires, indiquant que les CCE avaient gardé leur aptitude à distordre des sons et à les transduire. Elles se plaignaient de grandes difficultés de compréhension de la parole, et les enregistrements des potentiels auditifs évoqués montraient une forte dégradation des ondes allant jusqu’à leur absence complète. Et pourtant, de façon surprenante, leurs seuils auditifs psycho-acoustiques en réponse à des tons purs étaient normaux. À côté de cette association inédite de réponses à divers tests, affinée ultérieurement avec la mise en évidence de la diversité des cibles cellulaires et des mécanismes pathogéniques impliqués, on retiendra le terme « entendre sans comprendre » qui a le mérite d’attirer l’attention sur l’existence de dissociations entre sensibilité auditive et performances dans les modes de traitement des sons de parole.

Les patients de cette étude initiale ne présentaient pas d’autres manifestations neurologiques, suggérant une atteinte due à une neuropathie périphérique, touchant principalement le nerf auditif. On sait aujourd’hui que les neuropathies auditives périphériques incluent aussi des atteintes des voies auditives et du cortex auditif, pour l’essentiel suggérées dans le cadre de la presbyacousie, surdité neurosensorielle, liée au vieillissement. Toutefois, en ce qui concerne les neuropathies auditives périphériques dues à des atteintes génétiques, leur retentissement sur les voies auditives et le cortex auditif n’a pas encore fait l’objet d’une recherche approfondie et systématique. On retiendra donc que les neuropathies auditives comportent, d’une part, des atteintes génétiques rares et précoces (souvent congénitales) dont les cibles cellulaires sont périphériques et les processus physiopathologiques sous-jacents bien identifiés grâce à la connaissance du gène qui en est responsable et l’étude des modèles animaux correspondants, mais dont le retentissement central est largement méconnu. Elles comprennent, d’autre part, un grand nombre de cas qui correspondent à des atteintes tardives dont la cible première est aussi périphérique. Parmi ces dernières, on compte une large proportion des cas de presbyacousie et des atteintes auditives liées au bruit. Leurs processus physiopathologiques sous-jacents sont beaucoup moins bien connus ; l’exploration de leur retentissement central s’inscrit aujourd’hui principalement dans le cadre des associations mises en lumière entre presbyacousie et déclin cognitif. Nous avons ensuite examiné ce que l’on sait aujourd’hui des neuropathies auditives, en commençant par les neuropathies périphériques, qui sont aujourd’hui encore la seule classe d’atteintes sensorielles auditives que l’on sache distinguer des autres atteintes sensorielles périphériques sur le plan clinique. La première de ces neuropathies dont le mécanisme a été identifié est une atteinte causée par des mutations bialléliques du gène Otof. Ce gène code pour l’otoferline, une protéine transmembranaire des vésicules synaptiques qui possède six domaines C2 (quatre d’entre eux lient le calcium) et qui est requise pour la fusion des vésicules synaptiques au niveau des synapses à ruban des CCI de la cochlée. Nous avons discuté les travaux effectués au laboratoire sur cette protéine. En une vingtaine d’années, ils ont conduit à l’identification de cette protéine comme essentielle aux traitements des sons dans la cochlée, puis à l’exocytose synaptique des CCI, jusqu’à la démonstration de son rôle de « senseur calcique » de la fusion synaptique et du recyclage des vésicules synaptiques au niveau de la synapse à ruban [12 et 13]. Plus d’une centaine de mutations du gène Otof ont aujourd’hui été identifiées ; les atteintes auditives causées par ces mutations sont les plus fréquentes parmi les neuropathies auditives périphériques héréditaires. Deux autres atteintes héréditaires dont les effets se localisent aussi au niveau de la synapse des CCI sont responsables de neuropathies très semblables : elles sont dues à des mutations qui touchent le gène qui code pour les canaux calciques de type L Cav1.3, responsables de l’influx calcique qui déclenche la fusion des vésicules synaptiques, et d’autres qui touchent le transporteur du glutamate des CCI (vGlut3), qui fait pénétrer ce neurotransmetteur, l’unique neurotransmetteur des CCI, dans les vésicules synaptiques. Bien qu’il n’y ait pas de libération de neurotransmetteur dans la fente synaptique entre les CCI et les neurones auditifs primaires dans ces atteintes, la synapse des CCI reste chez les souris mutantes défectueuses en otoferline ou en vGlu3, dans une certaine mesure, intacte ; elle est comme « figée » dans cet état non fonctionnel. Ceci suggère qu’elle pourrait retrouver sa fonctionnalité si un ADN codant pour la protéine défectueuse est réintroduit dans la cellule. Les résultats récents du groupe du Dr Saaid Safieddine au laboratoire et d’autres montrent que tel est le cas ; ils laissent entrevoir la perspective d’un développement des premières thérapies géniques pour cette forme de surdité, DNFB9.

Pour un certain nombre d’autres neuropathies auditives héréditaires, l’identification du gène en cause a permis d’élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sont affectés. On peut citer :

la neuropathie causée par la surexpression du gène DIAPH3, qui code pour un régulateur du cytosquelette. Seules les CCI sont atteintes. Cependant elles ne le sont pas au niveau de leur synapse, mais au niveau de leur plaque cuticulaire (située sous leur surface apicale) qui est sévèrement déformée par la formation d’un réseau aberrant de microtubules qui conduit à la dégénérescence de leur touffe ciliaire. Reste à comprendre pourquoi les CCE ne sont pas affectées ;
une atteinte responsable de la surdité DFNB59, causée par des mutations du gène qui code pour pejvakine, identifiée au laboratoire par Sedigheh Delmaghani. Le classement de cette atteinte parmi les neuropathies auditives est dû au fait que, chez certains des premiers patients analysés, les otoémissions acoustiques spontanées étaient normales et les latences des ondes des potentiels évoqués acoustiques accrues. Nous avons montré, en étroite collaboration avec le Pr Paul Avan de l’université de Clermont-Ferrand, que les souris dépourvues de pejvakine présentent une hypervulnérabilité aux sons induisant une variabilité tout à fait anormale de leurs seuils auditifs. Puis une étude approfondie de ces mutants nous a permis de montrer que l’atteinte porte effectivement sur les CCI et sur les neurones auditifs afférents primaires (en accord avec une atteinte de type neuropathie), mais qu’elle touche aussi les CCE. Nous avons pu montrer que la pejvakine est un composant des peroxysomes. Elle conditionne la prolifération des peroxysomes induite par le stress oxydant que génère la stimulation sonore. La réponse au son se traduit par la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dont l’élimination par réduction dépend de la prolifération des peroxysomes. Or nous avons observé que la pejvakine conditionne cette prolifération en intervenant dans une étape antérieure, l’élimination des peroxysomes endommagés, par pexophagie. En l’absence de pejvakine, les peroxysomes endommagés par les ROS ne sont pas éliminés, et la formation de nouveaux peroxysomes ne peut pas avoir lieu [14 et 15] ;
d’autres neuropathies sont causées par des atteintes des neurones auditifs primaires : elles incluent des atteintes impliquant la protéine mitochondriale défectueuse dans l’atrophie optique, OPA1 (optic atrophy 1) nécessaire à la fusion mitochondriale, la frataxine défectueuse dans la maladie de Freidreich, protéine mitochondriale impliquée dans le métabolisme fer-souffre ; elles incluent certaines anomalies qui portent sur la gaine de myéline des neurones auditifs (maladie de Charcot et sclérose en plaque) ;
enfin, il existe d’autres neuropathies dues à des atteintes métaboliques, comme l’hyperbilirubinémie, le déficit en biotinidase récemment rapporté, et un déficit impliquant une protéine anti-apoptotique qui reste à caractériser.

Dans la seconde partie du cours, nous nous sommes intéressés aux neuropathies auditives liées au bruit et à l’âge. Tandis que les neuropathies auditives périphériques héréditaires touchent peu de personnes, un nombre considérable d’individus à travers le monde souffrent de surdités liées au bruit ou de presbyacousie. Leur nombre croît avec l’augmentation de la densité des populations en zones urbaines et le vieillissement des populations. L’organisation mondiale de la santé (OMS) estime que près de 1,1 milliard de jeunes entre 12 et 35 ans sont aujourd’hui exposés au risque de développer une surdité liée au bruit, en raison d’un usage non contrôlé des baladeurs. Quant aux personnes vieillissantes, 450 millions d’entre elles, selon les prévisions de l’OMS, seront atteintes de presbyacousie d’ici 2050.

Enfin, nous avons abordé les effets de la presbyacousie sur la cognition, que nous avons discutés à la lumière d’un ensemble de données accumulées depuis 2005, date à laquelle on a commencé à suspecter une association entre perte auditive et déclin cognitif chez les personnes âgées. Une méta-analyse parue en 2017 [16] a révélé que la perte auditive est le facteur de risque modifiable le plus élevé de l’apparition d’une démence liée à l’âge. Quatre hypothèses ont été avancées pour rendre compte des associations entre presbyacousie et démence :

l’une dite de « surcharge cognitive » selon laquelle la perte auditive accroît la charge cognitive, conduisant à un déclin cognitif ;
une autre dite de « déprivation sensorielle », selon laquelle toute privation sensorielle (auditive ou autre) conduit à des détériorations permanentes des fonctions cognitives ;
une hypothèse dite de « dégradation de l’information », selon laquelle les personnes âgées mobilisent davantage leurs ressources cognitives pour comprendre la parole qui leur parvient sous forme dégradée ;
une hypothèse qui stipule l’existence de mécanismes communs à l’origine de la perte auditive au niveau périphérique et au niveau central.

Il s’ensuit que compenser autant que possible les atteintes auditives périphériques (par le recours à des prothèses auditives ou à l’implants cochléaires si nécessaire) pourrait réduire la probabilité de survenue d’une démence et/ou sa sévérité. Cet espoir est étayé par les premiers résultats de certaines études menées à grande échelle, qui semblent montrer que les démences sont moins fréquentes chez des patients âgés dont la surdité est compensée par une aide auditive. Ceci explique les préconisations actuelles de l’OMS, qui détaille dans un rapport récent les facteurs de risques de la démence susceptibles d’être modifiés ; parmi eux, les déficits auditifs figurent en bonne place.

En raison de la perte d’autonomie associée au déclin cognitif, les hypothèses susmentionnées qui ne sont pas mutuellement exclusives concentrent aujourd’hui les efforts de recherche d’un grand nombre de laboratoires.