Né le 6 novembre 1952, Frantz Grenet est élève à l’École normale supérieure de 1972 à 1977, agrégé d’histoire en 1975. De 1977 à 1981, il est en poste à Kabul comme directeur adjoint de la DAFA (Délégation archéologique française en Afghanistan), dans le cadre de laquelle il participe à la fouille de la cité hellénistique d’Aï Khanoum. En 1981, il soutient sa thèse Les pratiques funéraires dans l’Asie centrale sédentaire de la conquête grecque à l’islamisation, publiée en 1984 aux Éditions du CNRS (Paris). De 1981 à 2013, il est chercheur au CNRS, et, de 1999 à 2014, directeur d’études à l’École pratique des hautes études, section des Sciences religieuses, sur la chaire Religions du monde iranien ancien.

De 1989 à 2014, puis de nouveau depuis 2021, Frantz Grenet dirige la Mission archéologique franco-ouzbèke de Sogdiane qui fouille principalement le site de l’ancienne Samarkand. Ces activités archéologiques s'inscrivent dans le cadre de l'UMR AOrOc (« Archéologie et philologie d'Orient et d'Occident », CNRS/École normale supérieure).

Depuis 2013, il est professeur du Collège de France sur la chaire Histoire et cultures de l’Asie centrale préislamique.

Membre de l’Académie des inscriptions et belles-lettres (Paris) ; correspondant étranger de l’Académie des sciences d’Autriche ; membre de l'American Philosophical Society ; citoyen d'honneur de Samarkand.