Chaque jour, les cellules sont soumises à plusieurs centaines de milliers de lésions qui touchent protéines, lipides, ADN. Pour s’en tenir au système nerveux, on compte environ 200 déaminations de cytosines, 3 000 méthylations de guanines, 10 000 dépurinations spontanées, jusqu’à 100 000 lésions par oxydation, 10 000 cassures simple brin et de 10 à 50 cassures double brin (DSB) par jour et par cellule. Pour les DSB, cela semble peu, mais ce sont les plus toxiques des cassures probablement la base de la plupart des « maladies » du vieillissement cérébral. Avec l’âge, s’accumulent les lésions non réparées ou réparées avec des modifications de séquences et épigénétiques défavorables.
L’analyse des gènes exprimés dans le cerveau humain (post mortem) démontre, dès 40 ans, une baisse de l’expression de gènes impliqués dans la mémorisation et une augmentation de l’expression de gènes liés au stress (Lu et al., 2004) avec une nette détérioration entre 60 et 70 ans. Les gènes dont l’expression diminue présentent des guanines oxydées dans leurs promoteurs.
Des modifications physiologiques peuvent être induites en aigüe par des agents DNA-toxiques. Par exemple, l’exposition de cellules à H2O2, et la formation qui s’ensuit de DSB, induit un recrutement de la sirtuine 1 (SIRT1) sur les sites lésés. Cette relocalisation – essentielle pour la réparation de l’ADN – a, si elle se poursuit, des effets globaux sur la transcription. Les changements transcriptionnels observés dans ces conditions sont similaires à ceux observés dans le cerveau de souris au cours du vieillissement.