Quelle est la thématique de votre équipe de recherche ?
Nous étudions les vaisseaux sanguins – essentiellement les capillaires qui sont les plus petits vaisseaux de l’organisme, dans des contextes normaux ou pathologiques : les maladies cardiovasculaires ou les cancers.
Mon équipe est constituée de quatre responsables : le directeur du laboratoire, ainsi qu’un médecin et deux autres chercheurs dont ma directrice de thèse. Il y a aussi deux techniciennes et trois doctorantes, dont moi-même.
Je me concentre sur le cancer du rein, plus précisément son sous-type le plus commun et le plus agressif qui est le cancer du rein à cellules claires. Concrètement, je m’intéresse aux interactions des cellules tumorales avec les capillaires sanguins.
Pourquoi associer cellules tumorales et capillaires sanguins ?
Une tumeur est une masse plus ou moins volumineuse due à une multiplication excessive et anormale de cellules. Pour croître, elle stimule la formation de capillaires à partir de vaisseaux sanguins environnants afin qu’ils lui apportent ce dont elle a besoin : des nutriments et de l’oxygène. Je m’intéresse à cette formation de vaisseaux au niveau de la tumeur, selon trois aspects :
- Comment se forme la vascularisation ?
- Comment se comportent les cellules tumorales au contact de cette vascularisation ?
- Quel est l’effet de traitements couramment utilisés dans les cancers du rein sur la masse tumorale et les capillaires sanguins ?
Quel est le trait distinctif du cancer du rein à cellules claires ?
Cette maladie est due dans 80 % des cas à une altération d’un gène qui se nomme VHL. Cette mutation favorise la formation d’une vascularisation très importante et l’invasion des cellules tumorales. De ce fait, le cancer du rein à cellules claires présente des tumeurs extrêmement agressives se développant rapidement et entraînant des métastases. La métastase est la résultante de cellules cancéreuses ayant acquis la capacité de passer dans la circulation sanguine et de coloniser d’autres organes. Pour les malades, la survie associée à ce cancer est dramatiquement faible : la recherche pour trouver de nouveaux traitements est un enjeu majeur.
N’existe-t-il aucun médicament capable de soigner ce cancer ?
Les traitements anti-angiogéniques sont les principales thérapies contre ce cancer. Ils utilisent des molécules qui inhibent l’angiogenèse, c’est-à-dire la formation des vaisseaux sanguins, empêchant ainsi l’irrigation de la tumeur. Elle ne recevra plus les nutriments nécessaires et les cellules cancéreuses vont mourir.
Ce traitement permet d’allonger un peu l’espérance de vie des patients atteints de cancers du rein à cellules claires très avancés. Malheureusement, on constate des échappements et des résistances : certains patients vont répondre au traitement, puis cesser de répondre, d’autres ne vont jamais répondre. Tout un axe de recherche consiste à comprendre quels sont ces mécanismes de résistance qui rendent le traitement inefficace.
C’est donc dans cet axe que votre recherche s’inscrit…
Nous avons mis en évidence que les vaisseaux sanguins, qui irriguent les tumeurs dans le cancer du rein à cellules claires, ont des morphologies et des dimensions particulières par rapport aux vaisseaux d’autres cancers : ils sont très longs et plats ou très larges et dilatés. Pour étudier cette vascularisation dite aberrante et la réponse de ces vaisseaux aux traitements anti-angiogéniques, nous avons développé un modèle in vitro – hors de l’organisme vivant, et en trois dimensions.
Ce modèle est constitué d’amas sphériques de cellules tumorales, appelés sphéroïdes, maintenus dans des hydrogels biologiques qui contiennent des cellules endothéliales. Il s’agit de cellules spécifiques qui s’organisent pour constituer les vaisseaux sanguins.
Pour la première fois, nous mimons in vitro et en 3D la vascularisation aberrante de ce cancer du rein. Technologiquement, ce modèle est innovant et constitue une approche alternative intéressante aux modèles précliniques actuels. À plus long terme, puisque ce modèle mime ce que l’on observe chez le malade, il pourrait être pertinent de l’utiliser pour tester de nouveaux médicaments ciblant la vascularisation spécifique de ce cancer du rein.
Comment fabriquez-vous ces microtumeurs vascularisées ?
À partir de cellules tumorales et de cellules endothéliales, je forme, par effet de la gravité, des sphéroïdes 3D de cellules tumorales dans des gouttelettes que j’intègre ensuite dans un hydrogel biologique contenant des cellules endothéliales. Cet hydrogel est déposé à l’intérieur de micropuits situés dans des boîtes de culture. Cette ingénierie cellulaire a constitué la première partie de ma thèse. Je réalise cela sous un poste de sécurité microbiologique, un système de protection qui me permet d'effectuer mes manipulations en conditions stériles.
Développer des modèles en trois dimensions est capital. En effet, pendant longtemps on a étudié les cellules cancéreuses in vitro en deux dimensions, et il s’avère que cela ne représente pas ce qui peut se passer dans notre organisme, qui lui a la troisième dimension !
Je réalise également beaucoup d’imagerie sur des cellules rendues fluorescentes. Cela permet de les observer au microscope, de visualiser si elles sont invasives ou non, d’analyser la formation des capillaires au niveau de la tumeur… Ensuite, j’analyse les images avec des logiciels de reconstruction 3D notamment.
La première fois que j’ai généré des microtumeurs vascularisées, c’était un dimanche au laboratoire. Les conditions expérimentales optimales n’étaient pas encore définies, cependant nous avions hâte de réaliser un premier essai. Finalement, le résultat au microscope était magnifique : les sphéroïdes étaient complètement vascularisés. Au départ, je n’y croyais pas du tout, la réussite n’en était que plus belle.
Qu’avez-vous étudié après le baccalauréat ?
Je voulais exercer un métier plutôt technique au début. Je me suis inscrite en DUT Génie biologique, une formation en deux ans qui permet de devenir technicien de laboratoire ou assistant ingénieur. J’ai adoré ça : il y avait beaucoup de pratique, mais aussi de la théorie.
Puis j’ai effectué mon premier stage de recherche, sur l’angiogenèse tumorale. Ce n’était pas un hasard : je voulais déjà m’orienter en cancérologie.
La théorie me plaisant tout autant que le côté technique, j’ai donc poursuivi à l’université Paris-Diderot (actuellement Université de Paris) pour une troisième année de licence, où j’ai étudié principalement la biologie cellulaire. Cela m’a mené à un choix plus éclairé pour la suite, qui a été un master à l’université Pierre-et-Marie-Curie (actuellement Sorbonne Université), dont le stage de seconde année s’est effectué au sein de l’équipe de Stéphane Germain où je suis actuellement en thèse.
Commencer par un DUT m’a permis de procéder par étapes, sentir les difficultés, jauger mon niveau d’implication. J’étais de plus en plus motivée par ce que j’apprenais donc je me suis dit : pourquoi ne pas continuer ? Finalement, je ne regrette pas.
Où en êtes-vous actuellement et qu’avez-vous appris ?
Maintenant, je suis en fin de thèse : il me reste des articles scientifiques à rédiger, mais aussi énormément d’expériences. Pour les boucler, je suis aidée par une technicienne qui travaille dans mon équipe. C’est vraiment super de pouvoir travailler comme ça en binôme.
Au démarrage, j’en faisais peut-être trop, c’était assez intense. Un doctorat en biologie nécessite souvent des expériences délicates demandant un suivi régulier : c’est difficile de se ménager, de ne pas rester trop tard le soir ou de ne pas venir le week-end.
La thèse est une grosse partie de mon quotidien, mais je relativise. Je pratique des sports : course à pied, natation, boxe… au moins quatre fois par semaine. C’est important pour moi : cela me permet de me vider la tête. Je suis également passionnée de littérature, et puis, je me suis mariée en deuxième année de thèse. Réussir à maintenir ces activités en parallèle m’a montré que l’équilibre entre vie professionnelle et personnelle était primordial pour rester productif.
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Noémie Brassard-Jollive travaille au CIRB, sous la responsabilité de Catherine Monnot, au sein de l’équipe Rôle des protéines de la matrice dans l'hypoxie et l'angiogenèse, dirigée par Stéphane Germain. Sa thèse s'intitule « Des sphéroïdes tumoraux 3D vascularisés révèlent des stratégies d'invasion gouvernées par les propriétés du microenvironnement et une architecture vasculaire aberrante ».
Photos © Patrick Imbert
Propos recueillis par Océane Alouda
