Après des études d'histoire et d'archéologie à la Sorbonne (Paris 1 et EPHE) et l'obtention de l'agrégation d'histoire, Dominique Charpin est devenu assistant de Paul Garelli à l'université de Paris 1 (1976-77 à 1984-85), période pendant laquelle il a successivement obtenu un doctorat du 3e cycle (1979), puis un doctorat d'État (1984). Il a ensuite passé trois ans au CNRS comme chargé de recherche (1985/86 à 1987/88), puis est devenu professeur à l'université de Paris 1 (1988/89 à 2004/05). Directeur d'études cumulant à l'EPHE depuis 1994, il est devenu non cumulant de septembre 2005 à décembre 2013. Depuis le 1er janvier 2014, il est titulaire de la chaire Civilisation mésopotamienne du Collège de France.
Spécialiste de l'écriture cunéiforme et en particulier des textes écrits en sumérien et en akkadien, Dominique Charpin a une grande pratique de l'épigraphie et participe à des missions archéologiques : en Syrie (Mari), ainsi qu'en Irak (Larsa, dont la fouille a repris en 2019, ainsi qu'Ur depuis 2015). Ses recherches portent notamment sur l'époque dite paléo-babylonienne (2000 à 1600 av. J.-C.) dont il promeut une approche globale ; il a publié treize livres, plus de deux cent cinquante articles ou chapitres d'ouvrages, ainsi que des centaines de recensions et notes brèves, et dirige le site internet archibab.fr. Il conjugue ses travaux personnels avec diverses responsabilités dans l'animation et l'administration de la recherche.