Né à Strasbourg en 1946.
Docteur en médecine et docteur ès sciences. Il a été professeur de génétique à la faculté de médecine de Strasbourg jusqu'à sa nomination au Collège de France, le 1er novembre 2003. De septembre 2002 à septembre 2009, il a été directeur, puis directeur-adjoint de l'IGBMC (institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire du CNRS, INSERM et université de Strasbourg).
Il dirige une équipe de recherche qui se consacre depuis 1982 à l'analyse de maladies génétiques. Son laboratoire a identifié une dizaine de gènes responsables, lorsqu'ils sont mutés, de maladies héréditaires affectant le système nerveux ou le muscle.
En 1991, Jean-Louis Mandel et ses collaborateurs ont découvert un nouveau type de mutations, une expansion instable de répétitions trinucléotidiques, responsable du syndrome de retard mental avec X fragile, la cause la plus fréquente de retard mental familial. Les mutations instables se sont révélées par la suite être responsables de plus de 15 maladies neurologiques, dont elles expliquent les anomalies de transmission familiale.
Le laboratoire de Jean-Louis Mandel a contribué de manière très importante à la mise en évidence du mécanisme d'expansion trinucléotidique dans d'autres pathologies (ataxies spino-cérébelleuses de type 2 et 7, ataxie de Friedreich), à la compréhension de l'évolution par étapes successives de ces mutations dans les populations humaines, et à la compréhension des mécanismes pathologiques induits par ces mutations (pour l'X fragile, la maladie de Huntington, et l'ataxie de Friedreich).
Son laboratoire a également identifié les gènes, aux fonctions inattendues pour d'autres maladies neurologiques ou musculaires : l'adrénoleucodystrophie (une maladie démyélinisante très sévère), l'ataxie avec déficit en vitamine E (et découverte d'une fréquence élevée de cette maladie dans les populations d'Afrique du Nord), la myopathie myotubulaire (découverte d'une nouvelle famille de phosphatases, conservée dans tous les organismes eucaryotes, et démonstration de son implication dans le métabolisme des phosphoinositides), le syndrome de Coffin-Lowry. Il se consacre maintenant à l'analyse des mécanismes physiopathologiques de plusieurs de ces maladies à l'aide de modèles animaux ou cellulaires.
Jean-Louis Mandel a également développé, pour le syndrome X fragile et pour plusieurs autres maladies, des tests pour le diagnostic et le conseil génétique. Il dirige un important laboratoire de diagnostic moléculaire de maladies génétiques au CHU de Strasbourg. Il est membre du conseil scientifique de plusieurs associations de malades et familles concernées par diverses maladies génétiques.