Hugues de Thé a bénéficié d'une double formation médicale et scientifique. Il explore les relations entre transcription des gènes, architecture du noyau et développement des cancers. Après la découverte d’un récepteur à l’acide rétinoïque et du premier élément de réponse à cette hormone lors de sa thèse dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l’Institut Pasteur, il a apporté une contribution clef à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
Il s'est depuis entièrement consacré à la compréhension de l'action de la protéine synthétisée par ce gène, montrant que PML/RARA exerce des effets dominant négatifs aussi bien sur la régulation de la transcription que sur l’organisation des corps nucléaires PML. Il a montré que les deux médicaments actifs dans la LAP, l'arsenic et l'acide rétinoïque, induisent tous deux la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA.
Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a pu démontrer que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic est bien à l’origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la LAP le premier exemple d’une leucémie guérie par des traitements ciblés.
Partant du modèle de la LAP, il a apporté des éclairages originaux sur des problématiques très fondamentales de biologie cellulaire, comme l’assemblage des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage sumoylation/ubiquitination/dégradation des protéines.
Ses travaux actuels cherchent à élucider les mécanismes moléculaires de réponses aux traitements anticancéreux dans d'autres formes de leucémies. En particulier, il étudie le rôle de PML dans la réponse thérapeutique à d'autres agents que l'arsenic.
