Ces quatre cours ont été consacrés à ce thème d’une très grande actualité et qui concerne des maladies génétiques neurologiques et musculaires importantes. Si le syndrome du retard mental avec X fragile, première maladie pour laquelle ce mécanisme mutationnel d’expansion instable avait été identifié en 1991, avait été abordé sous divers aspects en 2004, 2009 et 2011, et la myotonie dystrophique en 2005, les autres pathologies relevant de ce mécanisme n’avaient pas été traitées dans mes cours. J’ai abordé principalement des résultats majeurs publiés récemment tels que l’implication dans une forme assez fréquente de sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot), les travaux sur les mécanismes pathogéniques et l’implication de mécanismes épigénétiques, et enfin quelques approches de stratégies thérapeutiques.
Le premier cours a introduit l’aspect historique de la notion d’anticipation dans la myotonie dystrophique, dont la réalité biologique avait été niée pendant près de 70 ans, et la succession de découvertes, de 1991 à 2011 de maladies liées à des expansions instables. On peut classer ces maladies en fonction de la localisation génique, de la stabilité et de l’effet fonctionnel de ces expansions, en trois grandes catégories : maladies avec perte de fonction du gène cible (perte plus ou moins complète de l’expression de la protéine, dans le syndrome X fragile ou l’ataxie de Friedreich), et les maladies avec gain de propriété toxique (appelé souvent gain de fonction) soit au niveau protéine (maladie de Huntington et autres maladies à expansion de polyglutamine) soit au niveau ARN messager ou transcrit complet (myotonie dystrophique, syndrome FXTAS ou fragile X tremor ataxia syndrome). Mais d’autres mécanismes pourraient jouer un rôle, impliquant des ARN antisens ou des anomalies de traduction protéique (Repeat Associated Non-ATG Translation Initiation ou RAN translation, Zu et al.PNAS 2010). Les mécanismes d’instabilité ont été brièvement évoqués, et notamment le rôle inattendu du système de « mismatch-repair », et en particulier du gène MSH3, qui joue un rôle mutateur. Une découverte récente très importante est celle de la mutation par expansion d’une répétition hexanucléotidique non codante comme cause de la forme génétique la plus fréquente de sclérose latérale amyotrophique (dégénérescence des motoneurones) pure ou associée à une démence fronto-temporale, rapportée dans plusieurs articles publiés simultanément fin 2011. Le gène cible de la mutation (C9ORF72) a une fonction inconnue et le mécanisme (gain de propriété toxique ou perte de fonction) reste encore controversé. Une autre observation intéressante est la contribution d’un autre locus (ATXN2) avec répétition CAG/polyglutamine comme facteur de risque (mais non causal) de la SLA. Deux autres expansions instables ont été retrouvées comme responsables de formes très rares d’ataxies spino-cérébelleuses (SCA31 et SCA36) retrouvées dans la population japonaise. Le deuxième cours a porté sur les maladies où l’expansion entraîne une perte d’expression de la protéine, syndrome de retard mental avec X fragile (protéine FMRP) et ataxie de Friedreich (déficit partiel en une protéine mitochondriale, la frataxine). En ce qui concerne l’X fragile, ce sont surtout les travaux à visée thérapeutique, partant des modèles souris et drosophile et allant vers des essais cliniques (publiés en 2011 et 2012) d’antagonistes de récepteurs glutamate (mGluR5) ou d’un agoniste de GABAB, qui ont été présentés. L’ataxie de Friedreich a fait l’objet de la fin du 2e et du début du 3e cours, où ont été présentés les mécanismes épigénétiques impliqués dans l’inhibition de l’expression du gène frataxine, et qui sont étudiés comme cibles thérapeutiques potentielles. De nombreux essais cliniques pharmacologiques sont en cours ou proposés, mais j’ai surtout présenté les travaux de thérapie génique de l’équipe d’Hélène Puccio, réalisés à l’IGBMC sur un modèle souris de la pathologie cardiaque de cette maladie, et qui paraissent très prometteurs (cf. résumé des travaux de l’équipe d’Hélène Puccio ci-dessous).