La connaissance moléculaire du support de l’hérédité, les gènes et leurs éléments régulateurs ont conduit naturellement à envisager de modifier le génome cellulaire dans un but thérapeutique : dans un premier lieu, corriger une maladie héréditaire attribuable à la mutation d’un gène en apportant au sein des cellules une copie fonctionnelle du gène. Cette idée a émergé dans les années 1970 au moment où il devint envisageable d’utiliser des virus modifiés comme vecteurs de la séquence génétique d’intérêt thérapeutique. Aujourd’hui, la thérapie génique peut aussi se concevoir comme un moyen d’inhiber l’expression d’un gène muté délétère, de modifier l’expression d’un gène muté, d’ajouter un nouveau gène pour créer une nouvelle fonction ou même de corriger directement une mutation.
Rendre effective une thérapie génique implique, outre le gène d’intérêt, d’apporter une séquence promotrice qui régule l’expression du gène thérapeutique et d’utiliser un vecteur. Les défis à relever sont complexes, expliquant le lent développement de cette approche : il faut tout à la fois cibler la cellule pertinente, obtenir un niveau d’expression adéquat (ni trop, ni trop peu) du gène d’intérêt, éviter un effet toxique et une réaction immune contre le vecteur et/ou le transgène. Deux stratégies sont globalement utilisées fondées d’une part sur des vecteurs qui permettent l’intégration du gène d’intérêt dans le génome cellulaire et donc sa réplication à chaque division cellulaire, d’autre part sur la persistance du gène d’intérêt sans intégration, ce qui évite tout risque de génotoxicité. Ces derniers vecteurs ne peuvent être utilisés que pour cibler des cellules qui ne se divisent pas ou peu. La première catégorie de vecteurs est représentée par les rétrovirus dont l’ARN après rétro transcription en ADN s’intègre dans le génome cellulaire. La seconde est essentiellement représentée par les adeno associated virus (AAV) qui pénètrent dans toutes les cellules et dont le matériel génétique peut persister à l’état d’épisome.
