Philippe Sansonetti

Ce travail, portant sur l'espèce entéro-invasive Shigella, est devenu de ce fait l'une des références dans le domaine. Un article de 1983 dans lequel, partant d'Escherichia coli K12, avec ses collaborateurs du Walter Reed Institute of Research où il était alors chercheur postdoctoral, ils ont rapporté la reconstruction, étape par étape, d'une bactérie Shigella-like totalement invasive (transfert du plasmide de virulence contenant les gènes d'invasivité qu'il avait identifiés, puis de loci chromosomiques augmentant progressivement la virulence in vivo jusqu'à atteindre le phénotype d'une souche de Shigella sauvage) a véritablement ouvert la voie à ce qui est devenu récemment la microbiologie cellulaire, c'est-à-dire l'étude de l'interaction entre microbes et cellules et qui deviendra rapidement la microbiologie tissulaire, c'est-à-dire l'étude fine du comportement des micro-organismes au sein des tissus / organes infectés.

Ses travaux ultérieurs l'ont amené à développer ce type d'approche pour d'autres micro-organismes comme Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae et Entamoeba histolytica, mais surtout chez Shigella à augmenter considérablement le niveau de résolution des approches en développant, au niveau procaryote, une étude détaillée des gènes d'invasion cellulaire et tissulaire et de leur régulation ; au niveau eucaryote, en introduisant la biologie cellulaire dans le concept physiopathologique. Ceci les a amenés à faire des observations pionnières sur les mécanismes et signaux d'entrée bactériens dans les cellules via la réorganisation de leur cytosquelette, sur les mécanismes de mouvement intracellulaire via la polymérisation de l'actine, sur les mécanismes de passage de cellule à cellule et d'induction de la mort cellulaire, particulièrement la mort apoptotique des macrophages.

Cependant, comme souligné au début, leurs recherches se caractérisent par un va-et-vient permanent entre les approches in vitro et in vivo, amenant à développer des systèmes d'étude d'infection in situ, dans des organes, permettant de bâtir le schéma général de la maladie et de montrer comment le micro-organisme « joue » avec les défenses innées de l'hôte, en particulier l'inflammation, pour déstabiliser ses épithélia et les envahir. Cette approche multidisciplinaire leur a récemment permis de mettre à jour l'existence d'un système de perception intracellulaire des bactéries invasives (protéines Nod) et du ligand bactérien reconnu par ce système des fragments de peptidoglycane muropeptides). Cette reconnaissance amène à l'activation transcriptionnelle des gènes cellulaires proinflammatoires induite par les systèmes NF--Bk et JNK. Ils ont ensuite pu démontrer comment Shigella régulait négativement la réponse inflammatoire qu'elle déclenchait, induisant par voie de conséquence un profil aberrant de réponse adaptative. Ceci est lié à l'injection dans les cellules cibles d'effecteurs enzymatiques régulant très précisément les voies de signalisation proinflammatoires comme la suppression de l'ubiquitination de la protéine I-Bk et la régulation épigénétique de l'accessibilité des promoteurs NF-kB par suppression de la phosphorylation des MAPK et de l'Histone A3.

L'attribution de l'« Advanced Grant » de l'ERC a permis la mise en route d'un nouveau programme visant à étudier le dialogue moléculaire entre le microbiote et l'épithélium intestinal, en particulier pour ce qui concerne l'expression des facteurs anti-infectieux, la régénération épithéliale et l'interface avec mutation et métabolisme.

Ils ont enfin développé, sur la base de la compréhension de la physiopathologie de la shigellose et de la mise en évidence des mécanismes de protection muqueuse contre la maladie, le premier candidat vaccin vivant de virulence atténuée contre cette maladie. La shigellose tue en effet chaque année environ 500 000 jeunes enfants dans le monde et la mise au point d'un vaccin est considérée comme une priorité par l'OMS. Les essais cliniques de ces vaccins sont en cours, initialement grâce à une collaboration avec l'US Army, maintenant dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Pasteur, l'hôpital Cochin et le centre de vaccinologie de St. George Hospital à Londres. Les études chez des volontaires ont montré que le vaccin était protecteur. Si ces données se confirment, ce vaccin serait un exemple de l'efficacité de l'approche d'atténuation rationnelle reposant sur une analyse physiopathologique détaillée de la maladie. Ils développent par ailleurs une approche de vaccin sous unité conjugué basée sur la synthèse chimique de polyosides, ainsi que sur le c-vaccin protéique protégeant indépendamment des sérotypes.